褪黑素在兒童臨床應用中的研究進展

呂紅艷

(濟寧市第一人民醫院兒科，山東 濟寧 272000)

褪黑素(melatonin，簡寫為MT)為由人類和哺乳動物的腦松果體分泌的神經胺類激素之一[1-2]。褪黑素(CAS：73-31-4)[3]化學名是N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺，從化學結構(見圖1)上看，屬于吲哚雜環類化合物，為5-羥色胺的化學衍生物。褪黑素常被用于化妝品，利用的是其減少皮膚色素含量的功能。但是褪黑素的作用并非像它的名字那樣簡單到只是減少皮膚色素的含量，最廣為人知的作用是改善睡眠質量[1-2,4-5]，主要表現為入睡時間縮短，深睡眠階段時間延長，次日喚醒閾值明顯下降。近年來，隨著科學研究的不斷深入和臨床應用的不斷探索，褪黑素的功能多樣性被逐漸發現[6-13]。褪黑素通過參與抗氧化循環預防細胞的自由基損傷，是優秀的內源性自由基淬滅劑[14]。此外，基礎研究還發現，褪黑素對神經系統[8-10]、免疫系統[11]、心血管系統[12-13]均具有調節作用。

圖1 褪黑素的化學結構

褪黑素在我國并不是藥品，作為改善睡眠質量的成分應用于保健食品。含褪黑素的產品均以保健食品類別注冊申請，獲得“國食健字”批準文號。在美國和英國，褪黑素作為藥品被收錄至《美國藥典》和《英國藥典》。以《美國藥典》(USP43-NF38)[3]對褪黑素的藥典標準為例(見表1)，藥典標準對褪黑素的有關物質進行了詳細規定，要求單個雜質不大于0.1%，總雜質不大于1.0%。根據我國2021年發布的《保健食品原料目錄》(見表2)，褪黑素每日用量1～3 mg，適宜成人，不適宜少年兒童、孕婦、乳母，其主要功效仍然是改善睡眠，但也明確提出了自身免疫癥(類風濕等)及甲亢患者慎用的注意事項。從《保健食品原料目錄》中關于褪黑素的規定可知，褪黑素雖然是保健成分，但是其適用人群只是成人，基于兒童用藥的謹慎性原則，兒童被列為不適宜人群。目前，褪黑素在兒童臨床的應用和研究比較少，有3篇綜述關注了褪黑素在兒童治療方面的一些進展。早在2004年，吳楠等[15]綜述了褪黑素在兒童用藥中的使用建議及用藥檢測，指出是一種潛在的既有效又安全的藥物。金偉琦等[16]重點綜述了褪黑素在兒童中的采樣及其檢測方法，為研究褪黑素對兒童臨床的應用提供了方法。王瀞萩等[17]對孤獨癥譜系障礙(ASD)兒童睡眠問題及其與褪黑素之間的相關性、有效性和安全性問題進行了綜述，為制定有效的治療方案改善ASD兒童的睡眠問題提供理論依據。由于褪黑素在臨床應用人群的特定使用要求，其在兒童臨床方面的應用及研究發展較慢，并非所有的影響兒童睡眠問題的疾病都可以使用褪黑素治療或輔助治療，本文綜述國內褪黑素在兒童臨床方面的應用及研究進展，為其臨床用藥提供指導和經驗。

表1 《美國藥典》(USP43-NF38)對褪黑素的藥品標準

表2 2021年《保健食品原料目錄》中關于褪黑素的規定

1 褪黑素含量與某些兒童疾病之間的關系

1.1 正常兒童褪黑素與年齡的關系 一般來說，褪黑素的含量在同一個體有較高穩定性，也有較好的日間可重復性，但是在不同的個體之間褪黑素的含量差異比較大，與個體的生活方式、身體素質(包括性別、體重)、遺傳因素都有相關性。趙景鑫等[18]研究了正常兒童及青少年人群的褪黑素分泌規律，通過測量并收集810名4～18歲兒童青少年尿液中褪黑素的主要代謝產物-6-羥基硫酸褪黑素的含量值，制訂正常兒童體內6-羥基硫酸褪黑素水平的參考數值。作者根據其變化規律可以分組，測量的不同年齡段、不同性別的兒童青少年尿液中6-羥基硫酸褪黑素的數值詳見表3。

通過分析表3中的數據，我們可以得出如下結論，正常兒童及青少年體內的褪黑素的含量變化與個體所處的生長發育的階段有緊密聯系，即使是不同性別的個體在特定的年齡階段內也有較大差異。總體來說，從4～18歲，體內褪黑素含量會隨著年齡的增長而有所下降。在兒童期褪黑素的水平較高，青春期開始的前后都會顯著降低,而到了青春期體內褪黑素穩定在較低水平。對于男童和女童之間褪黑素的含量也有不同，相同年齡段，女童體內褪黑素水平要高于男童約20～30個單位。

基于810個測量樣本，作者成功制定了不同年齡段、不同性別的兒童青少年尿液中6-羥基硫酸褪黑素的參考值。這些重要的臨床測量數據提示我們，可以通過檢測尿液中的6-羥基硫酸褪黑素的含量定量評價兒童的睡眠質量，為我們臨床使用褪黑素調控睡眠質量提供基礎數據。尿液檢測的方法比靜脈抽血檢測更簡便、無創、可接受程度高，適用于兒童這一個階段的診斷治療。同時，也應清晰地認識到，不同年齡段、不同性別的兒童青少年的參考值是有較大區別的，應分門別類、制定詳細的褪黑素用藥指導方案。

1.2 兒童哮喘與血清褪黑素及環氧化酶-2水平的相關性 哮喘(asthma)是一種慢性炎癥性肺部疾病，該炎癥是多細胞和分子相互作用、相互調節的復雜現象。由于褪黑素、環氧化酶-2(COX-2)在機體炎癥反應和免疫調節過程中發揮著重要作用，蔣紅等[19]以血清中褪黑素和COX-2的水平為標志物，檢測其在哮喘發作期時的體內含量，研究MT和COX-2在哮喘患兒發病過程中的潛在作用及內在關系。作者采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測哮喘發作期兒童血清標本中褪黑素及環氧化酶-2水平，并進行統計學分析。結果顯示，哮喘組血清褪黑素水平[(2.44±0.83)pg·mL-1]較對照組[(4.48±1.11)pg·mL-1]降低，哮喘組血清褪黑素與環氧化酶-2呈顯著負相關，血清環氧化酶-2水平[(57.26±7.92)IU·L-1]較對照組[(46.87±19.41)IU·L-1]升高。褪黑素控制著COX-2的轉錄及表達，是COX-2的特異性阻滯劑。研究數據表明，與對照組相比較，哮喘組兒童在哮喘發作時，體內血清中褪黑素的水平降低，而COX-2水平明顯升高。研究數據提示，血清中褪黑素、COX-2可能與兒童的哮喘發作相關，哮喘發作的時候機體所處的病理內環境可能導致體內褪黑素的降低。哮喘組的血清褪黑素與COX-2之間呈明顯的負相關表明，血清褪黑素可能是下調COX-2水平的重要因素之一，在缺乏褪黑素時，COX-2的高表達極可能是導致哮喘發作時氣道炎癥和氣道高反應性的原因之一。實驗結果還提示我們由于哮喘組患兒哮喘發作時褪黑素水平降低，可以臨床使用外源性MT以補充體內缺失的部分褪黑素，一方面可以改善兒童的睡眠質量，另一方面補充的MT可以通過抑制機體內COX-2來減輕哮喘癥狀，對于外源性MT能否達到上述預期效果，尚需進一步臨床數據證實。

1.3 全身麻醉與兒童鼾癥術后體內褪黑素水平的相關性 全身麻醉是麻醉藥進入體內產生中樞神經系統暫時抑制一種狀態，簡稱全麻。很多麻醉藥通過與GABA(中樞神經系統的一種主要的神經遞質)受體作用，全麻的抑制作用是完全可逆的過程，當藥物分子在體內被代謝或者從體內排出后，患者逐漸恢復神志及各種身體反射。目前關于全麻對患兒手術后的睡眠質量的影響仍不清楚。邱倩琪等[20]評價了20例全麻對鼾癥患兒術后褪黑素水平及分泌情況的影響，為指導鼾癥兒童全麻術后的睡眠調節提供科學依據。檢測數據表明，20名患兒的唾液褪黑素水平術后早7時比術前7 h有所降低，褪黑素水平在術后第2天的早7時實現恢復，第3 天早7時的唾液褪黑素水平均超過3 pg·mL-1。20名患兒全麻術后的當晚睡眠時長有所減少，與褪黑素在術后的清晨分泌量較手術前降低相關，推測可能的原因是全麻藥物導致的晝夜節律改變，進一步降低了體內褪黑素的分泌。另外，褪黑素在體內具有抗炎、促進傷口愈合的生理作用，手術后的炎性因子也會消耗患兒內源性褪黑素分子，使全麻術后次日清晨褪黑素的分泌量有所降低。作者的臨床研究數據顯示，即使是全麻手術后患兒體內褪黑素的分泌受到了影響，但褪黑素水平依然大于3 pg·mL-1，提示我們可以在上午時刻進行患兒的全麻手術，當晚體內褪黑素水平與術前相比分泌降低，但是夜晚不會抑制褪黑素的分泌造成患兒睡眠障礙。

1.4 褪黑素在兒童心力衰竭中的作用 在成人的臨床領域，心力衰竭研究一直是科學家的研究熱點，發展較為迅速，但是在兒童的心血管研究方面，關于心力衰竭的相關臨床研究極為缺乏。褪黑素是一種強有力的內源性抗氧化劑，具有保護心血管系統、降低血壓、改善心臟肥大、保護心肌細胞等方面都有重要作用，那么褪黑素對兒童心力衰竭是否具有保護作用？吳瑤等[21-23]嘗試回答上述科學問題。擬基于臨床收集的心力衰竭兒童的血清展開研究，采用ELISA法測量血清中褪黑素含量，探討褪黑素在兒童心力衰竭中的保護作用。研究結果表明，在重度心衰兒童血清中褪黑素水平(P=0.031)均明顯高于輕中度心衰兒童及正常對照組兒童。與成人的臨床表現有所不同，重度心衰兒童體內褪黑素的表達有明顯升高的現象，這些重要的臨床數據提示我們，在兒童心衰方面，褪黑素(MT)的作用機制可能與成人有明顯差異，或可能為心衰病理過程中褪黑素的代償性升高。

1.5 注意缺陷多動障礙兒童血清一氧化氮及褪黑素水平研究 臨床上及科研上對于注意缺陷多動障礙(ADHD)的發病機制仍不明確，雖然有研究表明ADHD患者體內存在著氧化-抗氧化狀態的失衡，氧化損傷、氧化應激極可能與ADHD的發病有關。對于ADHD患兒體內的血清一氧化氮水平的變化，文獻報道仍然存在著不同的觀點。另外，褪黑素通過參與抗氧化循環預防細胞的自由基損傷，是優秀的內源性自由基淬滅劑，從抗氧化劑的角度研究ADHD患兒與血清褪黑素水平之間的相關性仍沒有報道。龍雪蓉等[24]通過測定ADHD患兒體內血清一氧化氮、褪黑素水平，嘗試了解ADHD患兒體內的氧化-抗氧化水平的變化情況，從而為兒童ADHD疾病的早期臨床診斷及藥物治療提供重要依據。

作者選取了59例ADHD患兒和39例健康兒童作為臨床研究對象。通過采集研究對象的靜脈血，利用ELISA試劑盒來檢測血清中一氧化氮、褪黑素的水平，收集檢測數據，完成統計學分析。研究數據表明，ADHD組的血清一氧化氮及褪黑素的水平均明顯高于對照組。但是，對于兩組血清一氧化氮與褪黑素的比值，差異無統計學意義(P=0.234)。ADHD兒童的血清一氧化氮及褪黑素水平有所升高，但在各亞型之間，血清一氧化氮及褪黑素水平以及一氧化氮與褪黑素比值無差異。上述現象提示血清一氧化氮、褪黑素水平可能與ADHD的發病有相關性，但不能使用血清一氧化氮、褪黑素水平來判斷ADHD分型。此外，研究還發現家族史對ADHD患兒血清一氧化氮、褪黑素水平以及一氧化氮與褪黑素比值均無影響。上述臨床現象表明ADHD患兒的血清一氧化氮、褪黑素水平與遺傳因素可能無關，由于缺少足夠的證據，我們同樣也不能夠判斷遺傳因素與ADHD發病之間的關系。

2 褪黑素在兒童臨床的用藥

2.1 褪黑素對兒童特應性皮炎病情嚴重程度及睡眠質量的影響 特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，兒童群體的患病率大約為13%，臨床一般表現為劇烈的瘙癢及其引起的睡眠障礙，嚴重影響者患兒的心理與健康。目前，特應性皮炎的臨床治療首要目標是消除或緩解皮膚瘙癢、睡眠障礙等臨床癥狀，減少或者預防疾病復發，最終改善特應性皮炎患兒的睡眠質量及提高其生活質量。楊梅等[25]臨床研究了服用褪黑素對特應性皮炎患兒的病情的嚴重程度和睡眠質量之間的相關性。以142例特應性皮炎患兒為研究對象，71例對照組外用糖皮質激素，71例研究組在對照組基礎上加用褪黑素，連續治療兩周。對比兩組患兒治療前后病情嚴重程度評分、睡眠結構、皮膚生理指標。研究結果表明，使用外源性褪黑素來輔助治療兒童特應性皮炎能夠減輕患兒病情的嚴重程度，提升睡眠質量，同時有助于促進恢復皮膚屏障，是一種安全可靠的治療手段，值得全面推廣。

2.2 褪黑素用于治療孤獨癥譜系障礙兒童睡眠障礙有效性分析 兒童孤獨癥譜系障礙(ASD)是一種比較嚴重的精神發育障礙性疾病，臨床表現為患兒有語言及社交障礙、刻板興趣，屬于廣泛性發育障礙的一種亞型。目前的臨床數據表明，約44%～83%ASD患兒伴隨有睡眠障礙，遠遠高于正常發育兒童的睡眠障礙發病率。臨床上，對伴有睡眠障礙的ASD患兒的藥物治療主要以服用外源性褪黑素為主。由于不同課題組對于樣本數量、研究方式、數據統計方法等有所不同，對服用褪黑素治療ASD患兒的睡眠障礙的療效評價不一。陳涵彬等[26-27]使用薈萃(Meta)的數據處理方法對已經發表的典型隨機對照試驗進行科學分析，研究服用褪黑素來治療ASD患兒睡眠障礙是否有效，為臨床用藥提供參考。通過檢索文獻，案例篩選，作者共篩選樣本量397例。選擇固定效應模型，試驗組對ASD兒童睡眠潛伏期的縮短效果優于對照組，試驗組對ASD兒童夜間醒來次數的減少效果優于對照組，試驗組延長ASD兒童總睡眠時間的效果優于對照組。研究數據表明使用外源性褪黑素來改善ASD兒童睡眠障礙、提升睡眠質量方面具有一定療效，表現為睡眠潛伏期有所縮短，夜間醒來的次數相對減少、總睡眠時間明顯延長。

2.3 褪黑素治療腦損傷兒童睡眠障礙的療效觀察 腦損傷兒童中有相當一大部分存在睡眠問題，主要表現為睡眠時間短、夜醒次數多、睡覺前抵觸、睡眠潛伏期長等等。近年來，第三軍醫大學新橋醫院兒科在臨床使用褪黑素來治療及改善腦損傷患兒的睡眠障礙方面取得顯著療效。吳至鳳等[28]統計了所在科室2.5～8.5歲的腦損傷患者共68例，具體包括34例腦性癱瘓患兒、10例自閉癥患兒、24例精神運動發育遲滯患兒，探討外源性褪黑素應用于腦損傷患兒睡眠障礙的效果。所有病例于每晚臨睡前30 min服用3 mg褪黑素，如果1周沒有效果，將褪黑素用藥量增加至每晚6 mg；如果2周沒有效果，將褪黑素用藥量增加至9 mg/每晚。采用兒童睡眠習慣問卷(CSHQ)觀察各睡眠指標在治療前后的相對變化。問卷數據表明患兒在褪黑素用藥后起效很快，腦損傷患兒治療2～3周時間后睡眠抵觸的情形有所改善，睡眠潛伏期的相對縮短，夜間醒來的次數明顯減少，CSHQ總分較前降低。大部分患兒服用褪黑素改善睡眠質量的療效顯著，并且沒有發現明顯不良反應，另外，部分患兒在褪黑素用藥后，白天容易激惹、情緒不易控制的情況有所好轉。

2.4 褪黑素作為睡眠誘導劑在兒童睡眠腦電圖檢查中的應用 在兒科腦電圖檢查的日常工作中，一個常見且棘手的情況是患兒不配合檢查。目前，國內醫院對不合作的患兒嘗試誘導入睡，一般在腦電圖檢查前通過口服水合氯醛或灌腸來誘導入睡。我們都知道，水合氯醛是具有刺鼻的辛辣氣味有毒化合物，即使是成人，口服水合氯醛很容易惡心嘔吐，并且水合氯醛誘導入睡有過長的易困倦時間；另一種灌腸方案可能會損傷患兒的腸道黏膜進而引起血便，很難被患兒及其家長所接受。褪黑素作為一種純天然的、安全可靠的神經胺類的激素，有效調節人體的睡眠節律，吳至鳳等[29]采用外源性褪黑素來誘導兒童入睡后檢查睡眠腦電圖，研究發現該方法非常安全有效、是一種對腦電波背景活動影響更小的睡眠誘導方法。

作者以206例就診需做腦電圖檢查且不合作的患兒作為研究對象，使用水合氯醛誘導入眠，半數使用褪黑素誘導入眠。所有病例于檢查前30 min服用褪黑素或水合氯醛合劑，并記錄病情診斷、睡眠潛伏期、睡眠持續時間、困倦時間、對腦電波的影響及不良反應。

統計結果顯示，褪黑素成功誘導入睡較水合氯醛低(76% vs 90%)。入睡成功的患兒，褪黑素和水合氯醛的入睡潛伏期無明顯差異，但是與水合氯醛組相比，褪黑素組睡眠的持續時間一級困倦的時間較短。同時，水合氯醛對腦電背景活動的β快波活動的影響較褪黑素增多(18% vs 6%)。97例水合氯醛組患兒中，有16例惡心嘔吐，1例出現了行走不協調；109例褪黑素組患兒中，有4例表現興奮；除上述不良反應外，兩組共206例患兒均沒發生其他的不良反應。統計結果顯示，服用褪黑素來誘導患兒睡眠的成功率雖然是較口服水合氯醛的方法低，但是服用褪黑素的患兒的睡眠時間以及困倦時間都較短，對腦電β快波的活動干擾比較少，沒有出現嚴重的不良反應，可作為睡眠誘導劑的一個選擇。

3 總結

本文一方面綜述了褪黑素含量與某些兒童疾病之間的關系，如哮喘兒童在哮喘發作時褪黑素水平降低，全身麻醉對4～6歲鼾癥兒童手術后首夜MT的分泌有所影響但沒有抑制表現，褪黑素在重度心衰兒童的體內表達明顯升高，注意缺陷多動障礙兒童血清內一氧化氮及褪黑素含量比正常兒童高，這些重要的臨床數據為褪黑素在上述疾病中的治療提供基礎研究數據。另一方面，本文綜述了褪黑素用于兒童特應性皮炎病、孤獨癥譜系障礙兒童睡眠障礙、腦損傷兒童睡眠障礙、兒童睡眠腦電圖檢查的睡眠誘導劑，臨床應用數據均顯示在兒童睡眠障礙治療方面，褪黑素是一種安全有效、效果顯著的藥物。上述臨床研究數據雖然為褪黑素在兒童臨床研究的應用提供了支持數據，但是褪黑素對兒童睡眠障礙治療及身體健康方面的副作用還缺少系統地研究，全面探索褪黑素水平與兒童重要的生理功能發育之間的相關性是未來重要的研究方向。