哌拉西林他唑巴坦鈉致肉眼血尿1例

張麗娜，周廣潔，王冰，袁明輝，高娜

(1.山東大學附屬威海市立醫院，山東 威海 264200；2.威海市藥品不良反應監測中心，山東 威海 264200)

患者，男，46歲，因“左側肢體活動不利6月余”于2020年7月23日收入我院欽村康復醫學科病房。入院查體：體溫36.1 ℃、脈搏84次/分、呼吸20次/分、血壓114/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。7月24日尿常規：白細胞12.7·μL-1，紅細胞81·μL-1。2020年1月3日患者因車禍傷致左側偏癱、日常生活活動障礙。既往無基礎疾病，否認藥物、食物過敏史。入院當日起給予胞磷膽堿膠囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg，tid，餐后服用。

8月18日上午8時許患者出現發熱，家屬訴可能夜間空調溫度調至較低致患者受涼所致。當日血常規示：白細胞15.64×109·L-1、中性粒細胞百分比87.3%、中性粒細胞總數13.65×109·L-1、血小板113×109·L-1、C-反應蛋白72.47 mg·L-1，遂給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，批準文號：國藥準字H20054306，批號：02084104)+0.9%氯化鈉注射液100 mL(山東威高藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20043629，批號：318070902)，ivdrip，q8 h(囑托慢滴 >0.5 h)治療。當日夜間第3次輸注哌拉西林他唑巴坦鈉后，患者尿液顏色明顯變深，呈紅褐色，肉眼可見血尿，無尿痛，查體：體溫36.6 ℃。第2天尿常規：白細胞278.2·μL-1，紅細胞8 493·μL-1。泌尿系彩超：膀胱壁增厚，前列腺稍大鈣化，右腎囊腫，左腎、輸尿管未見明顯異常，當日最高體溫38.0 ℃。第3天尿常規：白細胞263.2·μL-1，紅細胞16 469·μL-1；血常規示：白細胞4.26×109·L-1、中性粒細胞百分比60.3%、中性粒細胞總數2.57×109·L-1、血小板94×109·L-1，當日最高體溫37.3 ℃。考慮哌拉西林他唑巴坦鈉致血尿，立即停用，改用左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，qd，ivdrip治療。第4天患者尿液呈紅褐色，較昨日稍變淺。尿常規：白細胞553.3·μL-1，紅細胞8 675·μL-1。第7天患者尿液顏色變清、無異常，尿常規：白細胞6.9·μL-1，紅細胞64·μL-1，已無肉眼血尿。第13天尿常規：白細胞6.4·μL-1，紅細胞36·μL-1。至9月21日患者未再出現肉眼血尿。

討論：胞磷膽堿系核苷衍生物，接近于腦組織中的固有成分。主要參與卵磷脂的合成，增加腦部血流和氧的消耗，用于改善腦組織代謝、促進大腦功能恢復、促進蘇醒[1]。艾地苯醌為一種醌類化合物，可有效促進腦血管病、神經退行性疾病、中毒等患者的認知、行為等功能，尤其是其導致的焦慮、抑郁等精神障礙的恢復[2]。以“胞磷膽堿/艾地苯醌 泌尿系 出血or血尿”為檢索詞，時間限定為“1990—2020年”，檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫等，收集有關胞磷膽堿致血尿的藥品不良反應文獻，僅檢索到1999年靜脈滴注胞磷膽堿500 mg致泌尿系出血1例[3]。胞磷膽堿給藥后大部分在2 h內轉移至尿中，最后以原形自尿中排出，其是否在一定程度上增加了腎血流量和毛細血管的通透性致血尿，具體機制尚不明確。

該患者自3月20日至今規律服用胞磷膽堿膠囊0.2 g、艾地苯醌片30 mg,tid，餐后服用，未曾出現過不良反應。在與哌拉西林他唑巴坦鈉聯用時，二者在產生血尿中可能單獨或共同起到了促進作用。以“哌拉西林他唑巴坦鈉 胞磷膽堿 艾地苯醌”為檢索詞，時間限定為“1990—2020”，檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫等，未收集到相關藥品不良反應及藥物相互作用的文獻報道。

詳詢病史，患者既往無青霉素等藥物出現類似血尿不良反應；無腎結石等泌尿系相關疾病，此次入院泌尿系B超正常，在發熱后僅給予了哌拉西林他唑巴坦鈉靜脈滴注后出現肉眼血尿，未再加用其他藥物，而感染指標如體溫、白細胞、C-反應蛋白均呈下降趨勢，提示感染好轉，排除因感染致急性膀胱炎所致肉眼血尿。8月20日在換用其他藥物、未采取對癥措施的情況下，肉眼血尿逐漸好轉，尿常規中紅細胞數大幅下降，故考慮為注射用哌拉西林他唑巴坦鈉引起不良反應所致。考慮該患者肉眼血尿很可能為哌拉西林他唑巴坦鈉所致。

通常青霉素族無直接腎毒性作用。但其可產生過敏反應，從而間接引起腎組織損傷。一般臨床癥狀的嚴重程度與藥物劑量無關，且大多數是可逆的，停藥后即可恢復，再用藥時仍可復發[4]。錢小妹[5]研究，598例藥源性血尿的報道中，出現用藥全程肉眼血尿573例，涉及藥品30余種，其中抗菌藥物450例(占75.25%)。方娟娟等[6]報道，273例涉及中西藥物52種，其中抗菌藥物11種、61例。綜合文獻，抗菌藥物引起血尿的報道中以頭孢他啶較為常見，哌拉西林他唑巴坦鈉臨床報道較少。

哌拉西林他唑巴坦鈉抗菌譜廣、抗菌活性強、臨床應用廣泛[7-8]。貧血、出血表現(包括紫癜、鼻衄、出血時間延長)、溶血性貧血、間質性腎炎和腎功能衰竭是哌拉西林他唑巴坦鈉的罕見不良反應，發生率均僅為0.01%～0.1%。

藥物致血尿的病理改變主要為腎臟小血管發生病變，腎毛細血管斷裂或其通透性增加而導致[9]。其引起腎損害的機制有直接損傷腎細胞、影響腎細胞代謝過程或形成尿路梗阻、藥物致敏引起急性間質性腎炎等。本例病歷中患者僅使用哌拉西林他唑巴坦鈉3次，尿常規中紅細胞數急劇上升，國內尚未見哌拉西林他唑巴坦鈉引起肉眼血尿的報告。其引起血尿機制尚不明確，有專家認為哌拉西林與他唑巴坦鈉均主要經腎臟排泄，易于腎小管上皮細胞內積聚、濃縮，從而使局部細胞濃度較高，甚至達到中毒濃度，進而損傷腎小管上皮細胞，損傷細胞膜，改變膜的通透性和離子轉運功能，破壞胞漿線粒體等。最終使腎小管上皮細胞和乳頭廣泛壞死而引發血尿。另外，哌拉西林可與紅細胞膜表面蛋白共價結合，形成半抗原/蛋白復合物，激活補體，引起血管內溶解，從而引發血尿[10-11]。

使用哌拉西林他唑巴坦鈉的臨床治療中，若患者出現無明顯誘因肉眼血尿時，應及時考慮是否為該藥所致。立即停藥或減量，一般預后良好，肉眼血尿可逐漸恢復正常。若患者血尿嚴重可給予靜脈推注地塞米松10 mg及靜脈滴注止血藥等對癥治療，同時鼓勵患者大量飲水，增加排出量，減輕藥物對腎血管的刺激[6-7]。一旦在用藥期間出現癥狀、體征及尿檢查異常，就應考慮藥物所致血尿，需立即停藥并給予足量液體輸入，適當應用止血劑和地塞米松肌注或靜滴。防范的關鍵是嚴格掌握用藥指征，防止濫用。臨床醫師要熟悉常用藥物的藥代動力學特點和基本的臨床藥理學知識，強調合理用藥，積極避免各種危險因素。