制藥企業(yè)QC實驗室CNAS體系與其他質量體系融合的探討

劉群，呂鋒*，穆文婕，謝清毅

(1.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南250101；2.山東博安生物技術股份有限公司，山東 煙臺264670)

制藥企業(yè)要按照《藥品生產質量管理規(guī)范》(GMP)要求，建立藥品質量管理體系，有一些制藥企業(yè)的QC實驗室也開展了實驗室認可(CNAS認可)，還有一些制藥企業(yè)參照國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(ICH)發(fā)布的指導原則Q10《藥品質量體系》，對GMP體系進行了深化，還有一些制藥企業(yè)按照ISO9001《質量管理體系》建立了更加完善的質量管理體系。

對于一個制藥企業(yè)的QC實驗室，如何按照GMP的要求進行QC實驗室的管理，已有一些研究論述[1-5]。但QC實驗室同時實施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系時，就面臨各體系要求有差異、文件體系交叉與重疊等困惑，在這方面目前尚未見到相關研究探討。如何在QC實驗室同時實施多個質量管理體系時，把各體系有機融合起來，形成一套符合法規(guī)、準則、指南要求的質量管理體系，這是本文想著力探討的。

1 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系的主要特點

1.1 CNAS體系的主要特點CNAS-CL01:2018《檢測和校準實驗室能力認可準則》[6]系中國合格評定國家認可委員會等同采用ISO/IEC 17025:2017《檢測和校準實驗室能力的通用要求》制定的實驗室認可準則，CNAS認可已融入國際認可互認體系，并發(fā)揮著重要作用。CNAS認可雖不是強制性的，但通過認可則標志著實驗室的水平達到了認可準則的要求，其出具檢測結果的公信力和權威性更強。CNAS體系是關于檢測實驗室的管理體系，對檢測實驗室的各項管理要素有明確的規(guī)范。對特定領域的檢測活動，CNAS還制定了一系列應用說明對本認可準則要求進行必要的補充說明和解釋,只有達到認可準則和相關應用說明的要求，才能通過認可。

1.2 GMP體系的主要特點 GMP是一套適用于制藥行業(yè)的強制性標準，包括質量系統(tǒng)、實驗室系統(tǒng)、生產系統(tǒng)、設施及設備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、包裝和標簽系統(tǒng)。GMP要求制藥企業(yè)應具備良好的生產設施與設備，合理的生產過程，完善的質量管理和嚴謹?shù)臋z測系統(tǒng)。確保最終產品質量符合預定用途和注冊要求[7]。在GMP體系中，QC實驗室系統(tǒng)是其中的一個子系統(tǒng)，相對于CNAS體系，GMP中對QC實驗室的要求相對比較寬泛。

1.3 ICH Q10《制藥質量體系》的主要特點 ICH Q10《制藥質量體系》是“國際人用藥品注冊技術協(xié)調會”于2008年6月發(fā)布的一個指導原則。ICH由歐盟、美國和日本于1990年啟動成立，對藥品注冊的技術要求在協(xié)商達成共識的前提下，制定了一系列技術文件，包括質量、安全性和有效性等方面，已在三方藥品審評中得到應用。除歐、美、日外，已有多個國家加入ICH，我國于2017年6月成為ICH正式成員，2018年6月進一步成為ICH管理委員會成員。

ICH Q10是基于ISO質量理念闡述的一個有效的藥品質量體系的綜合模型，包括了已生效的GMP。ICH Q10中對現(xiàn)行的區(qū)域性GMP要求的補充內容是非強制性的[9]。ICH Q10強調了整個產品生命周期的管理，包括藥品研發(fā)、技術轉移、商業(yè)化生產和產品終止，這是現(xiàn)代質量管理的理念，擴展了質量管理的范圍。本指導原則明確了管理職責要求，提出了應有質量承諾，并設立質量方針、質量規(guī)劃，建立內部溝通和管理評審機制，確保質量體系的效能。

1.4 ISO9001《質量管理體系》的主要特點 ISO9001是ISO頒布的影響面最廣的一個管理體系標準，適用于所有類型的組織。ISO9001有8項質量管理原則：①以顧客為關注焦點；②領導作用；③全員參與；④過程方法；⑤管理的系統(tǒng)方法；⑥持續(xù)改進；⑦基于事實的決策方法；⑧與供方的互利關系。

CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系各有特點，又自成體系，制藥企業(yè)QC實驗室在實施多個體系時，要結合企業(yè)實際并兼顧各體系的要求。

2 制藥企業(yè)QC實驗室在企業(yè)中的地位及與相關部門的關聯(lián)性

QC實驗室主要職責有下述各項：根據(jù)藥典、注冊標準、各種法規(guī)及企業(yè)內部要求制定原輔料、包材、消耗品、中間產品及成品的質量標準，建立檢驗方法，對檢驗方法進行確認或驗證；負責原輔料、包材、消耗品、驗證用物料、水系統(tǒng)和潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測樣品、穩(wěn)定性考察樣品及其他樣品的取樣、接收、空白檢驗記錄發(fā)放、檢驗、檢驗報告的出具；負責水系統(tǒng)、上市產品、穩(wěn)定性考察樣品及QC實驗室潔凈區(qū)及取樣室環(huán)境監(jiān)測的趨勢分析及報告；制定檢驗用儀器設備、試劑、試液、標準品、對照品、滴定液、培養(yǎng)基等采購計劃及使用計劃，做好檢驗保障；負責對檢驗過程中發(fā)生的偏差、OOS、OOT、OOE的實驗室調查；參與質量審計；對委托檢驗實驗室進行審計及管理；參加與質量有關的官方抽驗、投訴調查等。

在制藥企業(yè)，QC實驗室與采購、倉儲、生產、工程、質量保證等部門有密切聯(lián)系，如所用儀器設備、化學試劑、培養(yǎng)基、試驗用具的采購由采購部門負責購買，所檢驗樣品來自外購或公司自產，實驗室的環(huán)境控制由工程部門負責，體系管理要有質量保證部門參與等。因此，制藥企業(yè)的QC實驗室與企業(yè)相關部門有廣泛聯(lián)系。

3 CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系融合的探討

基于CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系的特點，制藥企業(yè)QC實驗室要符合認證認可要求，同時要結合企業(yè)實際，按照行業(yè)特點制定管理措施。在此，從以下幾個方面對CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系融合進行探討。

3.1 文件管理體系 實施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001體系，均需要制定一系列文件，用以規(guī)范體系運行、規(guī)范實際操作。

在CNAS-CL01:2018《檢測和校準實驗室能力認可準則》中，對文件體系提出了明確要求，可按方式A或B實施[6]。

ICH Q10《制藥質量體系》是2008年發(fā)布的，相對于ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018，其后續(xù)還沒有更新，但其質量理念與ISO9001一脈相承。

在GMP中，并未要求企業(yè)制定質量手冊，ISO9001:2015和CNAS-CL01:2018也未再提出質量手冊的要求，雖然ICH Q10中有質量手冊的要求，但從ICH Q10與ISO標準的淵源上來看，很有可能將來會一致起來。

對制藥企業(yè)QC實驗室，其為企業(yè)的一部分，基于GMP要求，在企業(yè)層面有一些共性文件，如文件編制規(guī)程、文件控制規(guī)程、偏差管理規(guī)程、變更管理規(guī)程、風險管理規(guī)程等，QC實驗室可不必再單獨制定這類文件，可直接使用企業(yè)層面的文件。對僅適用于實驗室的文件，可以單獨制定，融入CNAS對檢測實驗室要求及ICH Q10、ISO9001對管理體系要求，但文件管理納入企業(yè)文件體系中。此類文件諸如：內部審核程序、管理評審程序、儀器設備管理程序、標準物質管理程序、培養(yǎng)基質量控制程序、標準菌種管理程序、生物安全事故處理程序、能力驗證程序、各項檢驗標準操作程序等。

3.2 某些術語的差異 在不同的管理體系中，有的術語含義有差異。例如：CNAS中，驗證verification：提供客觀證據(jù)，證明給定項目滿足規(guī)定要求。確認validation：對規(guī)定要求滿足預期用途的驗證[6]。

在GMP中，驗證：證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活動。確認：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動[7]。

在GMP和藥品行業(yè)，習慣把validation翻譯為驗證、把verification翻譯成確認。在既實施CNAS又實施GMP體系時，往往引起誤解，企業(yè)在進行體系實施時感到困惑。如果能有一個術語協(xié)調機制，統(tǒng)一協(xié)調不同體系之間的術語，應有可能解決這個問題。

3.3 計量管理 計量工作的專業(yè)性非常強，制藥企業(yè)QC實驗室的計量管理主要是委托計量和自行計量，從技術能力考慮，QC實驗室一般難以自行完成，大多需要委托第三方完成。可以委托官方設立的計量院/所有資質進行儀器設備計量，還有一些通過CNAS認可的第三方校準實驗室也可以承擔這方面的工作。

CNAS-CL01:2018要求，當測量準確度或測量不確定度影響報告結果的有效性；和(或)為建立報告結果的計量溯源性，要求對設備進行校準[6]。

在GMP中，要求企業(yè)應當確保生產和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經(jīng)過校準，所得出的數(shù)據(jù)準確、可靠[7]。

3.4 內部審核、管理評審與自檢 在CNAS和ISO9001中，要求定期進行內部審核和管理評審；在ICH Q10中，強調要進行管理評審；在GMP中，要求企業(yè)進行自檢。雖然GMP中未用內部審核和管理評審的概念，但所要求的自檢可以看作是內部審核和管理評審的代名詞。不論表述如何，作為QC實驗室，定期開展自檢、內部審核和管理評審，即基于GMP要求的前提下，引用CNAS和ISO9001相關要求，是保持和持續(xù)提升管理水平的重要措施。

3.5 糾正措施與預防措施 與ISO9001:2015相對應，CNAS-CL01:2018也只有糾正措施，而不再提預防措施，引入應對風險和機遇的措施。GMP(2010)和ICH Q10均要求對發(fā)現(xiàn)的問題提出糾正和預防措施。ISO9001糾正措施定義是：為消除已發(fā)現(xiàn)的違規(guī)或其他非期望狀況的原因所采取的措施(注：采取糾正措施是為了防止事情再次發(fā)生，而采取預防措施是為了防止事情發(fā)生)。從這個定義來看，糾正措施的要點是針對問題的原因采取措施防止再次發(fā)生，兼具預防措施的作用，這或許是ISO不再提預防措施所考慮的。但基于與QC實驗室活動相關的風險和機遇的措施，納入QC實驗室管理有一定的意義。

當然，作為制藥企業(yè)QC實驗室，在實施多個體系時，還是要涵蓋到不同體系的要求，并滿足相關要求，才能夠提高管理水平和確保檢驗結果準確可靠。

4 結論

制藥企業(yè)QC實驗室是制藥質量管理體系的重要組成部分，QC實驗室在實施GMP管理的前提下，同時實施CNAS或ICH Q10或ISO9001，能夠進一步提升實驗室的管理水平，特別是CNAS體系，對實驗室所要求的體系要素更加完善，對規(guī)范實驗室的運行，保證檢測結果的質量，能夠起到很好的作用。當前，國內外對QC實驗室的要求更趨嚴格，對檢驗規(guī)范性、結果準確性、數(shù)據(jù)完整性都提出了更高的要求，這也是質量發(fā)展的必然要求。在同時實施CNAS、GMP、ICH Q10和ISO9001等多個體系時，必須充分理解和把握各體系的要求，梳理出共性要求和個性化要求，有針對性的采取措施，可以采用相互依托、互為補充的策略，將各體系有機結合、融為一體，這樣才能把實驗室管理好，進而把質量管理好。