1例卡馬西平致白細胞、血小板減少及肝功能損害患者的藥學實踐

支曉慧,王曉剛,邵琬迪,周濤,楊洛寧,劉化學

(1.臨沂市精神衛生中心藥學部,山東 臨沂 276005;2.山東醫學高等?？茖W校附屬醫院，山東 臨沂 276004;3.臨沂市精神衛生中心綜合科,山東 臨沂 276005)

卡馬西平(carbamazepine CBZ)適應證廣泛，用于抗癲癇，治療各種神經痛、雙相情感障礙、抗利尿及抗心律失常等。其說明書中記載的常見不良反應有頭暈、頭痛、嗜睡、共濟失調、復視、低鈉血癥、中毒性表皮壞死松解癥、Steven-Johnson 綜合征、白細胞減少、血小板減少、全血細胞減少、再生障礙性貧血和轉氨酶升高等[1]，不良反應的發生可能會嚴重影響患者疾病的恢復和生活質量，會大大增加醫療成本，增加患者經濟負擔。卡馬西平致血小板減少或肝功能損害報道較常見，但其致白細胞、血小板減少及肝功能損害同時發生實屬少見，本文通過對 1 例卡馬西平致白細胞、血小板減少及肝功能損害患者的藥學監護進行分析總結，為今后卡馬西平所致藥物不良反應救治過程中能提供的藥學服務增加參考。

1 病歷資料

患者，男，60歲，2021年2月3日因“腦外傷36 d，精神異常34 d，加重5 d”入院。入院查體：T 36.8 ℃，P 110次/min，R 23次/min，BP 120/70 mmHg；精神異常，查體不合作，心率110次/min，心律齊，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及，肝、腎區無叩痛；雙下肢無水腫。實驗室檢查：血常規顯示：WBC 4.16×109·L-1、HGB 110 g·L-1、NEU 2.16×109·L-1、淋巴細胞細胞0.74×109·L-1、嗜堿性粒細胞比率0.3%；PLT 234×109·L-1；CRP<5 mg·L-1；肝腎功能結果顯示：無明顯異常；2020年12月28日顱腦CT腦示：①右側額葉出血；②右側額部硬膜下血腫(外院)。既往史：患者10年前因酒精戒斷在我院物質依賴科住院治療。否認“病毒性肝炎、傷寒、結核”等傳染病史。否認高血壓、冠心病、糖尿病、血液系統疾病等病史。否認輸血史。否認家族遺傳病病史、藥物及食物過敏史。入院診斷：①外傷性精神障礙；②腦外傷；③韋尼克腦病。

2 主要治療經過

患者入院后完善相關檢查，營養支持，予地西泮及奧氮平控制精神癥狀、茴拉西坦改善記憶、琥珀酸美托洛爾抑制心率、富馬酸亞鐵補血，維生素B1注射液、銀杏達莫注射液和葛根素注射液輔助治療等?；颊咦匀朐阂詠聿∏榛酒椒€。2021年2月10日血常規+肝功能：WBC 4.70×109·L-1、HGB 112 g·L-1、NEU 2.56×109·L-1、淋巴細胞細胞1.51×109·L-1、嗜堿性粒細胞比率0.4%；PLT 336×109·L-1；肝功能無異常；CRP <5 mg·L-1、PCT<0.040。2月24日血常規：WBC 4.31×109·L-1、HGB 116 g·L-1、NEU 1.77×109·L-1、淋巴細胞細胞1.12×109·L-1、嗜堿性粒細胞比率0.3%；PLT 294×109·L-1。3月5日患者家屬訴患者近幾日(約凌晨時間段內)睡眠中有異常表現，并提供幾段錄制的視頻供醫生查看，醫生查看后懷疑是腦外傷誘發的癲癇癥狀表現，并于當日加用卡馬西平片(北京諾華制藥有限公司，批號：X1608)0.2 g，po,bid，觀察治療，余治療繼續。3月19日患者于00∶34發熱，最高溫度達39 ℃，伴咳嗽，予復方氨林巴比妥退燒處理。急查血常規：WBC 2.17×109·L-1、HGB 126 g·L-1、NEU 1.47×109·L-1、淋巴細胞細胞0.66×109·L-1、嗜堿性粒細胞比率0.04%、PLT 33×109·L-1；肝功能：AST 203 U·L-1、ALT 130 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶59 U·L-1；CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108。3月19日晨06∶00左右患者再次發熱，溫度38.5 ℃。當日行肺部CT示：雙肺滲出性改變。查體未見全身皮膚黏膜自發性出血點及明顯瘀斑等，患者否認血液系統疾病。臨床藥師分析：結合患者當前用藥，考慮很可能是由卡馬西平引起的白細胞、血小板減少及肝功能損害，建議立即停用該藥，醫生采納藥師意見，停用卡馬西平，并予地塞米松磷酸鈉注射液1支 im,st，重組人血小板生成素注射液1 500 U,ih st升血小板治療；予甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液200 mL，iv,drip，qd保肝治療，患者咳嗽、咳痰，白細胞急性減少，結合CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108，患者可能存在感染，引起發熱，醫囑血培養及痰培養，并予重組人粒細胞刺激因子注射液0.1 mg，ih，st升白細胞，予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivdrip，q8 h抗感染治療，余治療繼續。

3月20日患者仍發熱，最高溫度達39.5 ℃，伴咳嗽、咳痰明顯，飲食差。血常規：WBC 3.34×109·L-1、HGB 107 g·L-1、NEU 4.36×109·L-1、淋巴細胞細胞0.55×109·L-1、嗜堿性粒細胞比率0.20%、PLT 25×109·L-1；CRP 63.2 mg·L-1、PCT 0.244。患者血小板持續下降，予重組人血小板生成素注射液1 500 U，ih，qd，并加用了咖啡酸片0.3 g，po，tid升血小板，其也具有升白細胞的作用。然而，自昨日加用哌拉西林他唑巴坦鈉后，患者全身皮膚布滿紅色皮疹，尤以頸部最為嚴重，伴瘙癢，考慮可能為藥物引起的過敏反應，予氯雷他定片緩解?？紤]患者使用哌拉西林他唑巴坦鈉過敏，且患者高燒一直未退(最高溫度達39.5 ℃)，請相關專家會診：建議可升級抗菌藥物抗感染，當天予注射用美羅培南1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，iv drip，q8 h治療。

3月21日患者仍出現發熱癥狀，最高體溫37.8 ℃，仍咳嗽。實驗室檢查白細胞計數正常，PLT 42×109·L-1；肝功能：AST 672 U·L-1、ALT 549 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶157 U·L-1，予聯苯雙酯滴丸15 mg，po，tid改善肝功能。

3月22日血培養結果回報：檢出大腸埃希菌(ESBLs-)，對哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南等敏感；痰培養結果：未檢出致病菌。

3月25日 患者未再發熱，咳嗽、咳痰減輕，紅色皮疹消失，停用氯雷他定。PLT升至 184×109·L-1，恢復正常值，停用重組人血小板生成素注射液，肝功能結果顯示：AST 86 U·L-1、ALT 141 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶231 U·L-1，CRP、PCT值明顯下降，提示好轉。

4月2日患者病情好轉，未再發熱，無明顯咳嗽咳痰，夜間睡眠仍出現驚厥發作，復查白細胞及血小板計數未見異常，血培養+鑒定：未檢出致病菌。肝功能結果：AST 25 U·L-1、ALT 16 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶116 U·L-1，提示好轉?；颊咦≡浩陂g部分實驗室檢查結果見表1。

表1 患者治療期間部分實驗室檢驗結果

3 用藥分析與藥學監護

3.1 卡馬西平致白細胞、血小板減少及肝功能損害相關性分析 患者否認藥物、食物過敏史，否認既往血液系統疾病，入院時白細胞、血小板水平及肝功能正常。此次住院期間出現的白細胞、血小板急性減少及肝功能損害可能由藥物引起?；颊呷朐汉蠼o予地西泮、奧氮平、茴拉西坦、美托洛爾、銀杏達莫及葛根素治療，期間病情穩定，且復查的血常規及肝功能未見明顯異常。3月5日因懷疑患者癲癇發作存在，加用卡馬西平0.2 g，bid改善癥狀，3月19日突發高燒，急查血常規、生化等結果顯示白細胞、血小板、肝功能異常，同時CRP、PCT均升高。查閱卡馬西平說明書，其不良反應項下明確記載白細胞、血小板減少、肝功能損害等，且大量文獻報道卡馬西平可引起相關不良反應，臨床藥師建議立即停用該藥，醫生采納意見，并醫囑予組人血小板生成素、重組人粒細胞刺激因子、咖啡酸片升血小板治療；予甘草酸單銨半胱氨酸、聯苯雙酯滴丸保肝治療，上述治療第2天白細胞恢復正常，第7天患者血小板水平恢復正常，第15天肝功能指標恢復正常?；颊叩钠渌委熇^續，至出院患者白細胞、血小板及肝功能未再出現異常，故排除了并用藥物引起的白細胞、血小板減少及肝功能損害的可能，并排除了軀體疾病原因的可能。根據我國藥品不良反應關聯性評價方法判斷標準[2]，判斷卡馬西平與該患者的白細胞、血小板減少及肝功能損害不良反應的關聯性為“很可能”。

卡馬西平臨床應用廣泛，不良反應多，目前卡馬西平所致血小板減少的病理生理機制尚不清楚，研究認為是通過誘導免疫反應導致血小板被破壞，使其數量急劇下降[3]。卡馬西平導致白細胞下降，機制可能是由于其誘導的形成藥物依賴性抗體抗中性粒細胞膜糖蛋白的形式引起中性粒細胞破壞[4-5]?？R西平引起肝臟毒性是因其代謝產物具有肝毒性：卡馬西平主要經肝臟代謝，在肝藥酶作用下藥物轉化為具有肝毒性的活性產物，其也具有抗癲癇活性，但血藥濃度相對較低，而且它的主要代謝產物 10,11-環氧卡馬西平同樣具有肝毒性，會造成肝細胞損傷[6]。

3.2 給予升血小板藥物 患者發熱當天，急性血常規示PLT 33×109·L-1，未見全身皮膚黏膜自發性出血點及明顯瘀斑等，初步判斷無出血部位，且發生出血風險小，予地塞米松磷酸鈉和重組人血小板生成素快速升血小板治療。第2天復查血小板降至25×109·L-1，針對患者血小板急速下降，雖活動性出血風險可能增加，但患者此時未見瘀斑等出血癥狀，臨床藥師不建議輸注血小板，若輸注可能不會降低患者出血的發生率，且還會加醫療成本和患者的經濟負擔[7]，因此建議除繼續地塞米松磷酸鈉和重組人血小板生成素升血小板治療，并加用咖啡酸片0.3 g，po，tid升血小板以縮短病程。第3天患者血小板上升至42×109·L-1，治療的第7天患者血小板升至184×109·L-1，雖重組人血小板生成素不良反應較少，但若過量或錯誤使用會導致并發血栓形成的風險，所以當血小板≥100×109·L-1應停藥[8]，藥師建議停用，臨床采納。因該藥停藥后可能會導致血小板減少癥的惡化，因此停藥后應繼續監測血常規，一般這種血小板減少癥惡化可在 14 d 內緩解，所以我們督促臨床醫生在停藥第1周和第2周分別檢查血常規。

3.3 給予升白細胞藥物 患者在入院時，白細胞計數正常，聯用卡馬西平后，白細胞下降，排除患者血液系統疾病等因素，考慮為卡馬西平引起，患者在發熱當天白細胞計數2.17×109·L-1，Garbe[9]提到當外周中性粒細胞計數 <0.5×109·L-1時，可經驗性給予抗菌藥物，并予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療?；颊甙l熱至39.5 ℃，伴咳嗽、咳痰等，結合患者CRP、PCT均升高，上述癥狀可能由白細胞急性下降引起感染所致，所以患者白細胞雖未<0.5×109·L-1，但感染癥狀明顯，且很可能和白細胞下降相關，在Curtis[4]報道中也提到G-CSF治療可促進中性粒細胞的恢復，所以臨床藥師建議予重組人粒細胞刺激因子注射液升白細胞治療，醫生采納?；颊咴谑褂蒙准毎幬锏牡?天白細胞就恢復至5.34×109·L-1，若再繼續使用可能會繼續快速升高，所以建議停用該藥，加用的咖啡酸片可繼續鞏固治療，醫生采納，后期患者白細胞計數并未再次低于正常范圍，至出院未再出現發熱。

3.4 抗感染治療 3月19日患者開始發熱當天，CRP 47.6 mg·L-1、PCT 0.108，提示存在感染，考慮患者長期住院，可能為院內感染引起，院內感染多為革蘭陰性桿菌引起，臨床擬予頭孢米諾聯合阿奇霉素抗感染治療，頭孢米諾為頭霉素類抗菌藥物，該藥對大多數超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)穩定，對產ESBLs細菌，推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復合制劑等[10]，結合患者病史、用藥史及我院細菌耐藥監測情況，臨床藥師認為在血培養及痰培養結果未知的情況下，不建議直接使用頭孢米諾，建議使用單用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染治療，臨床采納藥師建議。在治療過程中患者發生全身過敏反應，排除其他原因，疑由哌拉西林他唑巴坦鈉引起，遂停用，予抗過敏干預治療處理后，患者過敏癥狀好轉。針對患者持續高燒，且使用哌拉西林他唑巴坦鈉>24 h，請相關專家及臨床藥師會診：建議升級抗菌藥物?？紤]患者有外傷性精神障礙，亞胺培南/西司他汀鈉可引起神經系統/精神疾病，建議予注射用美羅培南1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivdrip，q8 h抗感染治療。臨床采納會診意見。3月22日血培養結果回報：檢出大腸埃希菌(ESBLs-)，對哌拉西林他唑巴坦、美羅培南等敏感；痰培養結果：未檢出致病菌。根據《抗菌藥物指導原則(2015版)》，血流感染大腸埃希菌考慮產生ESBLs可選擇碳青霉烯類藥物治療，雖血培養檢出大腸埃希菌不產ESBLs，但在當時情景下，再結合血培養結果，我們選擇美羅培南抗感染也是合理的。

3.5 護肝 卡馬西平可通過引起過敏性肉芽腫性肝炎和對肝臟的直接毒性造成肝臟損害[11]?；颊呷朐簳r肝功能檢查結果顯示正常。3月19日患者肝功能結果：AST 203 U·L-1、ALT 130 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶59 U·L-1，給予甘草酸單銨半胱氨酸保肝治療，3月21日肝功檢查結果顯示：AST 672 U·L-1、ALT 549 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶157 U·L-1，肝功能損害進一步惡化，患者表現食欲差、乏力等，藥師建議可口服聯苯雙酯滴丸縮短病程，醫生采納。3月25日肝功能結果顯示：AST 86 U·L-1、ALT 141 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶231 U·L-1，提示好轉。但患者出現腳背浮腫癥狀，查腎功能+離子分析結果顯示：肌酐86 mmol·L-1、尿素氮5.91 mmol·L-1、鈉142.3 mmol·L-1、鉀3.68 mmol·L-1、氯102.3 mmol·L-1；心臟+腎臟彩超：主動脈瓣輕度反流，腎臟未見異常。因卡馬西平可導致低鈉血癥，與劑量無關，且有抗利尿作用[11]，經詢問患者尿量并沒減少，鈉離子顯示正常，所以患者浮腫可能不是由卡馬西平藥物不良反應所致。臨床藥師建議加用利尿藥減輕浮腫，并提醒臨床注意電解質的監測。2021年4月2日肝功能結果：AST 25 U·L-1、ALT 16 U·L-1、γ-谷氨酰轉肽酶116 U·L-1，提示明顯好轉，停用甘草酸單銨半胱氨酸，余治療繼續，此時患者腳背浮腫癥狀未見明顯好轉。4月4日(停用甘草酸單銨半胱氨酸第2天)，患者腳背浮腫明顯減輕，4月8日患者出院，浮腫完全消失。臨床藥師查閱甘草酸單銨半胱氨酸說明書，其不良反應項下記載可引起浮腫，且患者出現浮腫與該藥存在時間相關性，雖在出現浮腫后使用利尿藥試圖減輕，但效果不明顯，直到停用甘草酸單銨半胱氨酸后患者癥狀消失，并排除了軀體疾病原因的可能。根據我國藥品不良反應關聯性評價方法判斷標準[2]，判斷甘草酸單銨半胱氨酸引起浮腫不良反應的關聯性為“很可能”，這提示了該藥可引起浮腫的藥物不良反應，應引起重視。總之，在卡馬西平使用過程中，肝功能檢查仍是藥學監護重點工作之一，建議使用2周后檢查肝功能。

4 討論

卡馬西平致血小板減少或肝功能損害病例報道較常見，但其致白細胞、血小板減少及肝功能損害同時發生的報道實屬少見。卡馬西平不良反應多，本例患者使用卡馬西平后出現上述不良反應，大量文獻及說明書提示卡馬西平引起的可能性大，故予立即停藥處理?？R西平的治療濃度和中毒濃度實際上是非常接近的，所以盡量采用控制癲癇發作的最小劑量給藥[12]，而且其藥動學與生理狀況有很大相關性，患者即使服用正常劑量，其血藥濃度也可能會相差很大[13]，所以給患者使用卡馬西平后，建議有條件的醫院應常規監測血藥濃度及血常規及肝功能，本例患者雖有條件監測血藥濃度，但未引起臨床重視，直至患者有發熱癥狀，在使用卡馬西平第14天后才行血常規、血生化的檢查，是臨床不能及時發現白細胞減少、血小板急減及肝功能損害的一個重要原因?？偨Y經驗：在以后工作中，特別對于首次使用卡馬西平的患者，臨床藥師應對每一例使用卡馬西平及其他抗癲癇藥的患者進行藥學監護，把對其血藥濃度監測納入臨床的藥學監護的常規工作，對該類患者行藥學查房時，針對皮膚、排尿、消化道反應等制定出相應查房、問診流程，并提醒臨床醫生對該類患者每周行血液常規、肝功能及腎功能檢查等。

另外，重組人粒細胞刺激因子升白細胞療效明顯，患者在使用的第3天白細胞升至5.34×109·L-1，若再繼續使用可能會導致快速升高，所以建議白細胞上來后即可停用，考慮咖啡酸片既有升血小板作用，又有升白細胞作用，所以藥師建議加用咖啡酸片繼續鞏固治療，最終避免了白細胞數量再次回落，至患者出院，白細胞未再低于正常范圍，說明鞏固治療有效。在對該患者處理不良反應救治的過程中，其出現了腳背水腫，當時我們未考慮到是保肝藥物引起的不良反應，僅對癥處理。隨著甘草酸單銨半胱氨酸的停用，患者腳背水腫消失，我們懷疑是該藥引起的不良反應，臨床藥師查閱文獻未見有甘草酸單銨半胱氨酸引起水腫的報道，在臨床中確實少見，然而在該藥說明書中有記載該不良反應，這提醒我們在以后工作中應該加強對甘草酸單銨半胱氨酸的不良反應的監測，及時發現不良反應并處理，避免病情的進一步惡化。

5 總結

藥品不良反應是臨床中常見的用藥安全問題，它的發生不僅增加醫療成本，而且嚴重的還會影響患者的生活質量。臨床藥師參與臨床治療，可促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全。在工作中，臨床藥師應對所在科室常用藥物的藥動學、藥效學、藥物不良反應及藥物相互作用等熟知，關注藥物可能會引起的器官損害，跟蹤實驗室檢查報告，若發現某些項目漏檢，應及時提醒醫生。在對本例患者藥學實踐服務過程中，臨床藥師對卡馬西平致白細胞、血小板減少及肝功能損害進行了相關性分析，在升白細胞、血小板藥物治療療程、抗菌藥物的選擇、護肝治療及藥物不良反應等方面提供了指導建議，并及時干預了可能存在的不合理用藥問題，最終保障了患者安全、有效的治療，發揮了臨床藥師的作用，體現了臨床藥師的價值，為今后類似的治療提供了思路。