艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者免疫功能的影響

易愛(ài)芬，李文，劉靜莉

安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院肝病科，河南 安陽(yáng) 455000

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，大多數(shù)原發(fā)性肝癌都是在乙型肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)病[1]。乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者的臨床癥狀為肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力等，不利于患者的生命健康。多數(shù)肝癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)時(shí)機(jī)，只能選擇放化療的方式進(jìn)行治療，但是長(zhǎng)期放化療會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，給患者帶來(lái)巨大的痛苦，影響患者的生活質(zhì)量[2]。5-氟尿嘧啶是常見(jiàn)的抗腫瘤藥物，對(duì)胸腺嘧啶核苷酸合成酶有一定的抑制作用，阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成，但是此藥長(zhǎng)期服用，易發(fā)生惡心、嘔吐、胃炎、腹痛、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有多方位、多靶點(diǎn)及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)[4]。艾迪注射液是由斑蝥、人參等中藥成分制成的，可增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫功能，提高患者對(duì)化療藥物的耐受性，減少藥物的不良反應(yīng)[5]。本研究旨在探討艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年5月至2021年9月安陽(yáng)市第五人民醫(yī)院收治的乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為乙型肝炎相關(guān)性肝癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：溝通障礙；臨床資料不全；并發(fā)其他惡性腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入160例乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者，按治療方式不同分為對(duì)照組（n=80）和觀察組（n=80）。對(duì)照組患者采取5-氟尿嘧啶化療，觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上采取艾迪注射液聯(lián)合治療。對(duì)照組中，男性42例，女性38例；年齡35～75歲，平均（55.48±7.69）歲；Ⅱ期20例，Ⅲ期36例，Ⅳ期24例。觀察組中，男性 41例，女性 39例；年齡 35～74歲，平均（55.62±7.74）歲；Ⅱ期21例，Ⅲ期35例，Ⅳ期24例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者予以5-氟尿嘧啶靜脈滴注：20 mg/kg 5-氟尿嘧啶溶于生理鹽水中，連續(xù)靜脈滴注5天，之后劑量減半，隔日1次，共治療1個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以艾迪注射液靜脈滴注：50 mg/kg艾迪注射液溶于生理鹽水中，連續(xù)靜脈滴注5天，之后劑量減半，隔日1次，共治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：治療后對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行比較，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。其中，病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)為完全緩解；病灶最大直徑縮小≥30%，并持續(xù)4周以上為部分緩解；病灶最大直徑縮小＜30%或者增大＜20%為穩(wěn)定；病灶最大直徑增大≥20%或出現(xiàn)新的病灶為進(jìn)展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②免疫功能：于治療前后分別抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清腫瘤標(biāo)志物：于治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，放入離心機(jī)分離血清（設(shè)置離心速度為3600 r/min，離心時(shí)間12 min），放置在-40℃的冰箱中備用。使用化學(xué)免疫法測(cè)定血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清細(xì)胞間黏附分子-1（cell adhesion molecules-1，ICAM-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療后記錄比較兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制、腹瀉、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者總有效率為70.00%（56/80），高于對(duì)照組的53.75%（43/80），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.270，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前下降，且觀察組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組患者AFP、ICAM-1、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組患者AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制、腹瀉發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

患者感染乙型肝炎病毒易造成慢性肝細(xì)胞損傷，隨著病情進(jìn)展，可發(fā)展成為肝硬化或原發(fā)性肝癌[7]。乙型肝炎相關(guān)性肝癌具有發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展快、惡性程度高、病死率高等特點(diǎn)，大多數(shù)患者病情已發(fā)展到中晚期才確診，往往錯(cuò)過(guò)了手術(shù)時(shí)機(jī)，只能選擇放化療的方式治療[8]。5-氟尿嘧啶是臨床上常見(jiàn)的抗代謝藥，在腫瘤內(nèi)科的治療中取得了一定的成就，5-氟尿嘧啶可通過(guò)與胸苷酸合成酶結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，但是5-氟尿嘧啶具有明顯的不良反應(yīng)及耐藥等缺陷[9-10]。

中醫(yī)認(rèn)為，原發(fā)性肝癌屬于“肝積”“積聚”“黃疸”等范疇，其病機(jī)在于正虛血瘀、本虛標(biāo)實(shí)，病因?yàn)楦纹⒉徽{(diào)、肝腎不足、氣滯血瘀、熱毒停滯等，應(yīng)以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施、清熱解毒、滋補(bǔ)肝腎、理氣活血為主要治療原則[11-13]。中醫(yī)藥是中國(guó)腫瘤綜合治療的特色，在減少不良反應(yīng)、延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期等方面發(fā)揮非常重要的作用[14]。艾迪注射液是臨床常用的抗腫瘤類中藥注射劑，由黃芪、刺五加、人參、斑蝥組成，其中黃芪可清熱解毒、消瘀散結(jié)；刺五加可補(bǔ)中益精、扶正益氣；人參可補(bǔ)脾益肺、生津安神；斑蝥可破血消癥、攻毒散結(jié)；諸藥合用具有補(bǔ)脾益肺、清熱解毒、理氣活血的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，艾迪注射液中黃芪的多糖成分刺激骨髓細(xì)胞增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，還能抑制腫瘤細(xì)胞增殖[15]；人參皂苷能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[16]；刺五加中的五加葉皂苷可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[17]；證明了艾迪注射液具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組患者；兩組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平均較治療前下降，且觀察組患者外周血 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組；兩組患者血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組血清AFP、ICAM-1、VEGF水平均低于對(duì)照組；觀察組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制、腹瀉發(fā)生率均低于對(duì)照組；提示艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶能夠調(diào)節(jié)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，降低化療藥物的不良反應(yīng)，提高治療效果，與侯傳偉等[18]的研究結(jié)果相符。分析原因在于，5-氟尿嘧啶等化療藥物在治療肝癌患者的過(guò)程中，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷機(jī)體正常細(xì)胞，艾迪注射液中的中藥成分具有扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施的功效，能夠在一定程度上提高患者的耐受性，調(diào)節(jié)患者免疫能力[19-20]。有研究顯示，艾迪注射液能夠通過(guò)槲皮素、山奈酚等活性成分作用于VEGFA、JUN（1號(hào)染色體基因）等靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)VEGF、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、p53等信號(hào)通路，抑制血管生成，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞增殖、分化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期，促使肝癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[21-22]。在治療期間，針對(duì)患者進(jìn)行全面、科學(xué)的護(hù)理干預(yù)措施，并指導(dǎo)患者養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生、飲食習(xí)慣等，飲食清淡，勿服用刺激性、海鮮類食物，以免引起過(guò)敏反應(yīng)；若出現(xiàn)不良反應(yīng)，進(jìn)行科學(xué)的藥物治療；緩解患者不良情緒，并指導(dǎo)患者根據(jù)身體情況進(jìn)行合適的活動(dòng)，消除患者疲勞。

綜上所述，艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶能夠調(diào)節(jié)乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者免疫功能，降低血清AFP、ICAM-1、VEGF水平，減少化療藥物的不良反應(yīng)，提高治療效果，值得進(jìn)一步研究。