急性白血病患兒的凝血功能、免疫功能及發病相關因素分析

王長爽，黨利，劉付瓊

南陽市中心醫院1兒童血液腫瘤科，2神經外科，河南 南陽 473000

急性白血?。╝cute leukemia，AL）是兒童常見的一種惡性腫瘤，約占兒童腫瘤的1/3，其是造血干細胞的惡性克隆性疾病，骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖，蓄積于骨髓并抑制正常造血功能，具有起病急、進展迅速、病死率高等特點，中國目前有AL患兒200多萬，且仍以每年3～4萬的速率在增長[1-2]。因此，明確小兒AL病理因素并采取有效的治療方式是改善治療結局的關鍵。目前，小兒AL的發病機制尚不明確，臨床發現出血是AL常見并發癥，在小兒中的發生率為35.0%～80.0%，臨床癥狀中以皮膚黏膜瘀點、瘀斑最為常見[3]。何玲等[4]研究顯示，AL成年患者的凝血功能異常，正常骨髓造血功能受到抑制，血小板不能發揮止血功能而使得凝血時間延長。此外，T淋巴細胞對病原菌有殺傷及抑制作用，亞群間的平衡狀態與機體免疫功能密切相關，有研究指出T淋巴細胞可能參與白血病的發生和進展[5]。因此，本研究旨在探討小兒AL凝血功能和免疫功能的特點，并在此基礎上采用多因素Logistic回歸分析對小兒AL發病的獨立危險因素進行分析，以期為防治小兒AL和制訂治療方案提供技術參考和理論依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年1月南陽市中心醫院收治的82例AL患兒為觀察組。納入標準：①符合《中國急性早幼粒細胞白血病診療指南（2014年版）》[6]中AL的診斷標準；②年齡1～12歲；③臨床資料完整。排除標準：①伴先天性疾??；②合并其他惡性腫瘤；③合并血液系統疾??；④合并免疫系統疾病；⑤肝腎功能異常。另選擇同期82例進行健康體檢的小兒為對照組。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有受試兒童家長均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

1.2.1 凝血功能指標檢測 于研究對象靜息狀態下取靜脈血2 ml，加入枸櫞酸鈉1∶9抗凝，3000 r/min離心分離血漿，在3 h內采用全自動血凝儀檢測6項凝血指標，包括凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）、纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP）、D-二聚體（D-dimer，D-D）。PT正常范圍11.0～14.5 s，FIB 正常范圍 2～4 g/L，APTT 正常范圍 26～42 s，ATⅢ正常范圍80%～120%，FDP正常范圍0～5 mg/ml，D-D正常范圍0～0.5 mg/ml。

1.2.2 免疫功能指標檢測 采用流式細胞儀檢測研究對象T淋巴細胞亞群水平，即CD3+、CD4+、CD8+，并計算 CD4+/CD8+比值。

1.3 資料收集

收集兩組研究對象資料，包括年齡、性別、X線檢查史、出生體重、分娩方式、主要喂養方式、母親生育年齡、母親孕期疾病史、母親孕期X線檢查史、母親飲酒史、父親飲酒史、母親吸煙史、父親吸煙史、家族遺傳病史、住宅裝修史等情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血功能指標的比較

觀察組患兒PT、FIB、APTT、FDP、D-D水平均明顯高于對照組，ATⅢ水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對象凝血功能指標的比較

2.2 免疫功能指標的比較

觀察組患兒 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯低于對照組，CD8+明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組研究對象免疫功能指標的比較

2.3 臨床特征的比較

兩組研究對象性別、年齡、出生體重、主要喂養方式、母親飲酒史、母親吸煙史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組研究對象X線檢查史、分娩方式、母親生育年齡、母親孕期疾病史、母親孕期X線檢查史、父親飲酒史、父親吸煙史、家族遺傳病史、住宅裝修史比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組研究對象臨床特征的比較

2.4 AL發病影響因素的多因素Logistic回歸分析

以是否AL發病作為因變量（0=否，是=1），以2.3中差異有統計學意義的指標作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，X線檢查史、母親孕期疾病史、母親孕期X線檢查史、家族遺傳病史、住宅裝修史均是小兒AL發病的獨立危險因素。（表 4）

表4 兒童AL發病影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

AL是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發病時主要表現為白血病細胞增殖、分化和凋亡異常，正常造血功能被抑制[7]。其中出血是AL患兒較為常見的臨床癥狀，發生出血的因素很多，主要有凝血功能紊亂、血小板生成減少等，臨床評估凝血功能的指標有PT、FIB、APTT、FDP、D-D及ATⅢ等[8-9]。FIB是參與合成的一種糖蛋白，在血漿中水平較高，作為凝血因子可直接參與凝血過程，當其水平發生變化時會使機體出現凝血障礙；ATⅢ是天然抗凝蛋白，控制纖維蛋白溶解和血液凝固；FDP是纖維蛋白原的特異性降解產物；D-D是交聯纖維蛋白的降解產物，是繼發性纖溶的特征性代謝產物，也是彌散性血管內凝血的首選診斷指標[10]。本研究結果顯示，觀察組患兒PT、FIB、APTT、FDP、D-D水平均明顯高于對照組，ATⅢ水平明顯低于對照組，提示AL患兒的凝血功能指標發生紊亂。分析原因如下：AL患兒機體白細胞水平在短時間內會迅速升高，使骨髓巨核細胞功能受限，因此影響血小板濃度，繼而誘發出血癥狀，影響凝血功能[11]。T淋巴細胞是免疫效應細胞，也是免疫調節細胞，可將CD分子分為CD3+、CD4+、CD8+，數量與比值對免疫內環境的穩定有重要意義[12]。本研究結果顯示，觀察組患兒CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯低于對照組，CD8+明顯高于對照組，提示AL患兒細胞免疫功能較低，此研究結果與成娟等[13]在成年AL患者中的研究結果一致。此外，本研究采用多因素Logistic回歸分析可能影響小兒AL發病的因素，結果顯示，X線檢查史、母親孕期疾病史、母親孕期X線檢查史、家族遺傳病史、住宅裝修史均是小兒AL發病的獨立危險因素。分析原因如下：①X線可損傷人體DNA，增加機體對其他致癌物的敏感性，因而會增加小兒AL發病[14-15]。②母親孕期疾病會直接或間接影響小兒健康狀況[16]。③研究顯示，白血病有家族聚焦性，家族腫瘤史會增加小兒患白血病的風險[17]；劉倩等[18]研究顯示，有10%的患兒存在家族腫瘤史，是小兒發病的獨立危險因素。④有研究顯示，當室內進行裝修后，空氣中的甲醛和甲苯等濃度顯著增高，而甲醛會導致人體淋巴細胞染色體斷裂，甲苯和二甲苯則會使人體血小板水平下降，抑制人體淋巴細胞[19]，薛連國等[20]研究也證實，住宅裝修史也是小兒AL發病的獨立危險因素。

綜上所述，AL患兒凝血功能會出現紊亂，細胞免疫功能明顯下降，動態監測患兒凝血功能和免疫功能對患兒恢復有積極意義；此外，小兒AL發病因素較多，例如X線檢查史、母親孕期疾病史、母親孕期X線檢查史等，但大多均可預防。本研究的局限在于納入樣本量較小，為回顧性研究，且樣本均來源于同一醫院，故為得到更為準確的數據，可進一步擴大樣本進行前瞻性研究。