血管內皮生長因子、糖類抗原125、糖類抗原19-9在宮頸癌中的表達及臨床價值

劉亞紅，劉艷慶，邱育紅

陜西中醫藥大學第二附屬醫院婦產科，陜西 咸陽 712000

宮頸癌是一種與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續感染密切相關的惡性腫瘤，居全世界女性常見腫瘤第四位，已成為女性死亡的主要原因[1-2]。因此對宮頸癌組織中相關因子的表達水平及各項因子與臨床特征的關系進行探究，對預估宮頸癌的疾病進展、降低病死率有較大意義。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能刺激內皮細胞的增殖，其mRNA在腫瘤中的過表達會增加腫瘤侵襲性，促進腫瘤轉移[3]；糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）常作為腫瘤標志物應用于宮頸癌診斷中；三者在宮頸癌患者中均有異常高表達，能一定程度上反映疾病進展[4-7]。但目前關于這3個指標的研究多集中在宮頸癌診斷方面，對三者在宮頸癌中的表達情況及與患者臨床特征的關系研究嚴重不足。因此，本研究對VEGF、CA125、CA19-9在宮頸癌組織中的表達水平及臨床價值進行分析探討，旨在為宮頸癌的篩查診斷、治療指導、疾病進展監測及預后判斷提供新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年3月至2021年3月陜西中醫藥大學第二附屬醫院收治的宮頸病變患者的病歷資料。納入標準：①宮頸癌符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》[8]的相關診斷標準；②均在陜西中醫藥大學第二附屬醫院進行過組織病理學檢查及VEGF、CA125、CA19-9檢測并留有完整的檢查結果；③無精神障礙，能正常溝通[9]；④積極配合相關檢查、治療。排除標準：①臨床資料不完整；②合并其他惡性腫瘤[10]；③檢查前有藥物、化療、放療等腫瘤治療史[11]；④合并心、肺、肝、腎等其他器官疾?。虎菰煅到y功能嚴重障礙[12]。根據納入、排除標準，共納入200例宮頸病變患者，年齡29～59歲，平均（44.15±5.37）歲。經組織病理學檢查確診宮頸癌82例，良性病變118例。宮頸癌患者中，鱗狀細胞癌71例，非鱗狀細胞癌11例；低分化14例，中高分化68例；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期33例，Ⅲ期29例，Ⅳ期9例。本研究經醫院倫理委員會審準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

收集所有患者入院后相關臨床資料，包括組織病理學、VEGF、CA125、CA19-9等檢查結果。采用免疫組化法檢測VEGF表達水平，由兩位診斷經驗豐富的高年資檢驗科醫師采用雙盲法進行閱片，取統一意見為最終結果，意見不同時組織其他具有高級職稱的檢驗科醫師共同討論決定。陽性判斷標準如下：細胞質、細胞核內出現的棕黃色顆粒為陽性細胞，以染色強度和陽性細胞比例判定最終結果。染色強度評分：不著色計0分，淡黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分；陽性細胞比例評分：＜10%計1分，10%～35%計2分，36%～70%計3分，＞70%計4分；最終得分為二者得分的乘積，＞4分為VEGF陽性，≤4分為VEGF陰性。采用化學發光法測定CA125、CA19-9表達水平。陽性判斷標準：當CA125水平＞35 U/ml時為CA125陽性，當CA19-9水平＞39 U/ml時為CA19-9陽性。操作過程均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

①比較宮頸癌與良性病變患者VEGF、CA125、CA19-9表達水平。②比較不同腫瘤直徑宮頸癌患者的VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率。③比較不同分化程度宮頸癌患者的VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率。④分析宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平與臨床分期的相關性。⑤分析VEGF、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷價值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman相關性分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VEGF、CA125、CA19-9表達水平的比較

宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9表達水平均明顯高于良性病變患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 宮頸癌與良性病變患者VEGF、CA125、CA19-9表達水平的比較[M（P25，P75）]

2.2 不同腫瘤直徑宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達情況的比較

腫瘤直徑＞4 cm宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率均明顯高于腫瘤直徑≤4 cm患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 不同腫瘤直徑宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達情況的比較[n（%）]

2.3 不同分化程度宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達情況的比較

低分化宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率均高于中高分化患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同分化程度宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達情況的比較[n（%）]

2.4 宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平與臨床分期的相關性

Spearman相關性分析結果顯示，宮頸癌患者的VEGF、CA125、CA19-9水平與臨床分期均呈正相關（P＜0.01），隨著臨床分期的提高，患者VEGF、CA125、CA19-9水平升高。（表4）

表4 宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平與臨床分期的相關性

2.5 VEGF、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測診斷宮頸癌的價值分析

受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析結果顯示，VEGF、CA125、CA19-9聯合檢測診斷宮頸癌的曲線下面積（area under the curve，AUC）和截斷值均高于 VEGF、CA125、CA19-9單獨檢測，診斷價值最高。（表5、圖1）

表5 VEGF、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷價值

圖1 VEGF、CA125、CA19-9單獨及聯合檢測診斷宮頸癌的ROC曲線

3 討論

宮頸癌是一種以女性子宮頸細胞分裂失控和組織侵襲性為主要特征的惡性腫瘤，每年新增病例約529 800例，病死275 100例，對女性生命安全造成極大威脅[13]，因此對此病進展進行準確評估，以及時調整治療方案十分重要。研究表明，宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平會呈異常升高，三者與宮頸癌的發展關系密切，已成為宮頸癌等多種惡性腫瘤的治療靶點并被廣泛用于宮頸癌診斷中，效果顯著[5-7，14]，但目前缺少研究對VEGF、CA125、CA19-9在宮頸癌組織中表達情況及與宮頸癌相關臨床特征的關系進行詳細探究。鑒于此，本研究對VEGF、CA125、CA19-9在宮頸癌中的表達水平及臨床價值進行分析，為三者應用于宮頸癌治療指導、療效評價、腫瘤復發轉移監測、預后判斷等方面的臨床價值提供一定參考。

本研究結果顯示，宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9表達水平均明顯高于良性病變患者。這與荊菁華等[15]及孫雪梅等[16]的研究結果一致。VEGF是外分泌蛋白，有促進血管內皮細胞增殖、增加血管通透性的作用；CA125是一種由上皮組織分泌的糖蛋白性的腫瘤相關抗原；CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白；三者在宮頸癌組織中的高表達可能是因為腫瘤細胞過快分裂缺氧導致對血管內皮細胞需求增加，因而采用提高自身VEGF分泌的方法達到目的，同時說明三者在宮頸癌篩查中會有很好的診斷效能和臨床價值。

本研究結果還顯示，腫瘤直徑＞4 cm宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率均明顯高于腫瘤直徑≤4 cm患者，低分化宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9陽性表達率均高于中高分化患者，宮頸癌患者VEGF、CA125、CA19-9水平與臨床分期呈正相關，隨著臨床分期的提高，患者VEGF、CA125、CA19-9水平升高；且三者聯合檢測對宮頸癌有極好的診斷效能，且高于單項檢測。這與許琳等[6]、陳永發等[9]、陳立江和翟梅娟[17]、蘇文芳[18]的研究結果有一致性，這可能是因為VEGF能通過加快腫瘤中新生淋巴管的內皮細胞形成改善腫瘤組織的血運狀態，從而促進腫瘤的浸潤和轉移。同時說明VEGF、CA125、CA19-9與宮頸癌病情發展及嚴重程度密切相關，在評估宮頸癌治療效果、復發情況、轉移監測、預后判斷方面有很高的臨床價值。

綜上所述，VEGF、CA125、CA19-9在宮頸癌中表達高于良性病變患者，且3個指標陽性表達情況與腫瘤直徑、分化程度、臨床分期密切相關，對患者疾病進展和預后判斷有重要提示意義，且可用于宮頸癌診斷，綜合臨床價值較高。