醫院獲得性肺炎患者碳青霉烯類藥物的用藥頻度與鮑曼不動桿菌的耐藥性研究

張良東,郭連勝,沈洪麗,沈紅瑞,張 梅

1.滄州市中心醫院感染內二科,滄州 061000;2.滄州市傳染病醫院檢驗科,滄州 061000;3.滄州市中心醫院重癥醫學科,滄州 061000;4.滄州市人民醫院急診科,滄州 061000;5.滄州市傳染病醫院肝病六科,滄州 061000

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii,AB)是一種能長期存活的革蘭陰性桿菌,極易造成重癥加強護理病房(ICU)患者的感染,同時由于該病原菌抵抗力較強,常規消毒不徹底而易增加有創傷或抵抗力弱的患者細菌感染的概率[1]。研究發現,醫院內感染AB最易感染的部位是肺部,是醫院獲得性肺炎發生的主要致病菌之一[2]。碳青霉烯類藥物作為一類毒性低及對β-內酰胺酶穩定的抗菌藥物,其抗菌活性極強,往往是治療細菌感染的首選藥物[3]。但由于亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物廣泛及不規范使用現象的存在,導致AB的耐藥率每年都在增加,尤其是耐碳青霉烯類AB的出現,使治療難度越來越大[4-6]。本研究匯總分析河北省某三甲醫院ICU醫院獲得性肺炎AB感染的情況,計算碳青霉烯類藥物的用藥頻度(DDDs)值,并分析其與AB耐藥率的關系,為規范碳青霉烯類藥物的使用及控制耐藥菌的產生提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年1月1日～2018年12月31日河北省某三甲醫院收治的2 700例ICU醫院獲得性肺炎患者的病例資料,患者病例資料均完整,其中男性1 482例,女性1 218例,年齡為35～85歲,平均(61.27±18.58) 歲。醫院獲得性肺炎診斷標準[7]:臨床診斷中出現以下2項或3項者,即可診斷為醫院獲得性肺炎:(1)體溫在38 ℃以上;(2)白細胞數量異常;(3)有膿痰現象。

1.2 方法

1.2.1菌株來源 AB分離自2 700例ICU醫院獲得性肺炎患者送檢的標本,主要為纖維支氣管鏡灌洗液、痰標本,每例患者分離出的重復菌株僅分析第一株菌株,其余的剔除。

1.2.2菌株鑒定和藥敏試驗 AB鑒定使用VITEK 2 Compact System型全自動微生物鑒定系統(法國梅里埃公司)及其配套鑒定卡,操作步驟參照《全國臨床檢驗操作規程》第4版[8],質控菌株為購自衛生部臨床檢驗中心的大腸埃希菌ATCC25922。依據2019年美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)中藥敏折點標準及最小抑菌濃度法,評估AB對碳青霉烯類藥物的敏感、耐藥和中介情況。

1.2.3碳青霉烯類藥物的品種 碳青霉烯類藥物主要為注射用亞胺培南/西司他丁(深圳市海濱制藥有限公司,規格:1.0 g)和注射用美羅培南(海口市制藥廠有限公司,批準文號:國藥準字H20093397,規格:0.5 g)。

1.2.4碳青霉烯類藥物的DDDs 用醫院信息系統匯總河北省某三甲醫院2010年1月1日～2018年12月31日ICU醫院獲得性肺炎患者注射用亞胺培南/西司他丁、美羅培南的季度或年使用量,并根據世界衛生組織推薦的限定日劑量(DDD),計算DDDs。DDDs=某抗菌藥物季度或年使用量÷該藥DDD。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 AB分離情況

2010～2018年2 700例ICU醫院獲得性肺炎患者總分離菌株為3 943株,分離率呈逐年升高趨勢。見表1。

表1 AB分離情況

2.2 AB對亞胺培南/西司他丁的耐藥性

2010～2018年AB對注射用亞胺培南/西司他丁的耐藥率呈升高趨勢,敏感率呈下降趨勢,中介率呈無規律變化。每年的第4季度至下一年的第1季度(如2010年的第4季度至2011年的第1季度)AB的耐藥率均會出現一個小高峰。見表2。

表2 AB對亞胺培南/西司他丁的耐藥性

2.3 AB對美羅培南的耐藥性

2010～2018年AB對注射用美羅培南的耐藥率呈升高趨勢,敏感率呈下降趨勢,中介率呈無規律變化。每年的第4季度至下一年的第1季度,AB對注射用美羅培南的耐藥率均會出現一個小高峰。見表3。

表3 AB對美羅培南的耐藥性

2.4 DDDs值情況

2010～2018年ICU醫院獲得性肺炎患者注射用亞胺培南/西司他丁、美羅培南的DDDs值均呈逐年上升趨勢。見表4。

表4 DDDs值情況

2.5 DDDs值與AB耐藥率的相關性

注射用亞胺培南/西司他丁的DDDs值和美羅培南的DDDs值均與ICU醫院獲得性肺炎患者AB的耐藥率呈正相關(r=0.461,r=0.587,P<0.05)。

3 討論

近年來,AB的臨床分離率越來越高,主要分布于ICU[9]。蒙光義等[10]研究報道,2012～2016年醫院住院區AB的分離率分別為6.78%、10.22%、13.91%、13.94%、14.16%,呈逐年升高趨勢。本研究通過分析連續9年河北省某三甲醫院ICU醫院獲得性肺炎AB的分離率發現,由2010年的5.59%增加至2018年的14.13%,呈逐年增加趨勢,與蒙光義等[10]的研究結果相似,提示AB已成為河北省某三甲醫院ICU醫院獲得性肺炎的重要病原菌之一。張慧等[11]研究發現,2015～2018年其所在醫院的AB分離率無差異性,且2018的分離率有所降低,本研究結果與其不一致,考慮可能與地區差異性有關。由于AB具有多重和交叉耐藥的特點,其抗感染治療的難度相對較大,因此臨床需高度重視抗菌藥物的選擇及合理應用。

AB耐藥性的產生與碳青霉烯產生、外排泵活性增強、整合子機制、外膜蛋白和青霉素結合蛋白位點的改變等有關,其中碳青霉烯產生是最主要的原因[12-14]。碳青霉烯類抗生素對AB等革蘭陰性桿菌敏感,抗菌活性強,可通過干擾細菌細胞壁合成致細菌死亡,在嚴重細菌感染治療中發揮重要作用,臨床常用的有亞胺培南和美羅培南[15-16]。亞胺培南抗菌作用強,但其單一使用時80%左右可被腎輔酶Ⅰ分解并破壞,而西司他丁作為腎輔酶Ⅰ的抑制劑,聯合應用可使亞胺培南在腎臟的作用最大化,且能減輕腎毒性,因此臨床上常將兩者聯合使用[17]。本研究2010～2018年耐藥性分析結果發現,AB對注射用亞胺培南/西司他丁的耐藥率呈逐年增高趨勢,敏感率呈逐年下降趨勢,其中2014～2018年的耐藥率均超過50.00%,依次為54.90%、56.14%、59.18%、65.22%、69.23%,且與注射用亞胺培南/西司他丁的DDDs值呈正相關,與蒙光義等[10]的研究結果類似,提示對于注射用亞胺培南/西司他丁,臨床應加強規范管理以及合理使用,從而控制或最大限度地降低AB對該藥的耐藥率。

美羅培南是可供注射用的人工合成抗生素,可作為治療醫院獲得性肺炎等院內重癥感染的首選藥物[18]。本研究結果顯示,2010～2018年AB對注射用美羅培南的耐藥率呈升高趨勢,敏感率呈下降趨勢,其中2014～2018年AB對注射用美羅培南的耐藥率均超過50.00%,分別為58.82%、61.40%、65.31%、69.57%、75.00%,且與注射用美羅培南的DDDs值呈正相關,與馮銳等[19]的研究結果相似。因此,建議治療ICU醫院獲得性肺炎時需嚴格掌握適應證,科學、規范使用注射用美羅培南,盡可能延長該藥物的使用壽命。鄧杰倫等[20]研究發現,AB對亞胺培南的耐藥率具有季節性,其中每年的第1季度對亞胺培南的耐藥率最高,第2、第3季度相對較低,第4季度又開始升高,至下一年的第1季度對亞胺培南的耐藥率達高峰。本研究折線圖分析發現,每年的第4季度至下一年的第1季度,AB對注射用亞胺培南/西司他丁、美羅培南的耐藥率均會出現一個小高峰,與鄧杰倫等[20]的研究結果相似,考慮可能與冬春交替時期人體免疫力較低有關[21]。因此,建議在每年的冬春交替時期,應重視并密切關注AB對注射用亞胺培南/西司他丁、美羅培南的耐藥情況,以指導臨床合理用藥。

綜上所述,DDDs值(注射用亞胺培南/西司他丁、美羅培南)越大,ICU醫院獲得性肺炎患者AB耐藥率可能越高,因此臨床在注射此類藥物時,應首先了解AB耐藥率的規律,以防止或減少耐藥菌的產生,延長使用年限。