復(fù)雜性腹腔感染的預(yù)后及并發(fā)ARDS 的危險(xiǎn)因素分析

林源希，宗曉龍，李真玉

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.檢驗(yàn)科，天津 300211）

腹腔感染（IAI）是常見(jiàn)的外科急腹癥，通常由消化道穿孔、壞死或壞疽導(dǎo)致。IAI 的嚴(yán)重程度、患者預(yù)后與感染病灶的彌漫程度（如局限性腹膜炎或彌漫性腹膜炎）相關(guān)。美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)（SIS）將IAI進(jìn)一步分為非復(fù)雜性和復(fù)雜性IAI，非復(fù)雜性IAI通常局限于單個(gè)器官，一般不會(huì)波及腹膜；而復(fù)雜性腹腔感染（cIAI）指原發(fā)于空腔臟器內(nèi)的感染擴(kuò)散至腹腔內(nèi)正常情況下處于無(wú)菌狀態(tài)的區(qū)域，如腹膜腔、腸系膜、腹膜后或腹壁甚至擴(kuò)散至另一個(gè)器官，引起腹膜炎、單個(gè)或多個(gè)腹腔內(nèi)膿腫或腹腔內(nèi)蜂窩織炎[1]。cIAI 病情嚴(yán)重，感染過(guò)程中機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥因子，易繼發(fā)膿毒癥和多器官功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，IAI 引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）占各種病因并發(fā)ARDS 死亡患者的70%[1]，是cIAI患者發(fā)生多器官功能障礙的觸發(fā)因素，預(yù)后較差。ARDS 起病急驟、病死率高，但臨床上不能及早識(shí)別ARDS 的情況仍較常見(jiàn)，漏診率約為40%，嚴(yán)重的ARDS 確診率仍低于80%[2]。因此本研究對(duì)可能影響cIAI 患者肺損傷的因素進(jìn)行全面分析，進(jìn)而篩選預(yù)測(cè)cIAI 繼發(fā)ARDS 的危險(xiǎn)因素和預(yù)后因素，以期為臨床確定cIAI 高危個(gè)體，啟動(dòng)針對(duì)性治療提供研究證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2015 年1 月—2021年3 月本院ICU 連續(xù)收治的cIAI 患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合復(fù)雜性腹腔感染的診斷[3]：原發(fā)感染部位為空腔臟器的患者，感染播散至腹腔正常無(wú)菌區(qū)域，包括腹膜、腸系膜、腹膜后及另一個(gè)腹腔器官或腹壁，形成局限性膿腫或腹膜炎。（2）年齡≥18 歲。（3）既往不存在肺部基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全者。（2）非復(fù)雜性腹腔感染患者。膿毒癥診斷依據(jù)2016 年第3 次國(guó)際膿毒癥/膿毒性休克治療共識(shí)（sepsis-3.0）[4]：存在明確或可疑的感染，同時(shí)序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）≥2 分。ARDS 診斷依據(jù)柏林標(biāo)準(zhǔn)[5]：已知臨床損害、新發(fā)或加重呼吸系統(tǒng)癥狀至符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間≤1 周、胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)浸潤(rùn)影，不能用積液、肺不張或結(jié)節(jié)完全解釋?zhuān)粑ソ卟荒苡眯牧λソ呋蛞后w超負(fù)荷完全解釋?zhuān)魵饽┱龎海≒EEP）或持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）≥5 cmH2O，氧合指數(shù)≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有124 例cIAI 患者入選，其中1 周內(nèi)發(fā)生ARDS 的60 例（ARDS 組），未發(fā)生ARDS 的64 例（非ARDS 組）；非ARDS 組根據(jù)28 d生存狀況為生存組和死亡組，其中生存組73 例，死亡組51 例。發(fā)生膿毒癥患者59 例，未發(fā)生膿毒癥65 例。

1.2 方法 收集患者基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、感染部位、是否接受外科干預(yù)，以及入ICU 第1 個(gè)24 h 內(nèi)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、可溶性纖維蛋白單體/D二聚體（FDP/D-dimer）、白蛋白（ALB）、促凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FBG）、乳酸（Lac）、24 h 液體平衡量，計(jì)算SOFA[6]、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)顯性彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）評(píng)分[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以±s 描述符合正態(tài)分布的定量資料，兩組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]描述偏態(tài)分布的定量資料,采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；定性資料以例數(shù)表示，采用χ2或Fisher 確切概率法進(jìn)行比較。將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)后，再分別作為自變量納入多因素分析，構(gòu)建Logistic 回歸模型，篩選出影響cIAI患者繼發(fā)ARDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線），評(píng)價(jià)各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 ARDS 組和非ARDS 組臨床資料比較 124 例cIAI 患者原發(fā)感染部位分布情況：膽系感染20 例，胃十二指腸感染43 例，結(jié)直腸感染36 例，空回腸感染23 例，其他部位感染2 例。兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、感染部位、WBC、PLT、PCT、Lac、液體平衡量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）與非ARDS 組相比，ARDS 組患者年齡更大，膿毒癥發(fā)生率更高，且ARDS 組ALB 水平低于非ARDS 組，SOFA 和顯性DIC 評(píng)均高于非ARDS 組（均P＜0.05），見(jiàn)表1、2。

表1 ARDS 組和非ARDS 組基線資料比較[M(IQR)，n(%)]Tab 1 Comparation of general data in the ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，n(%)]

表2 ARDS 和非ARDS 組生物標(biāo)志物的比較[M(IQR)，±s]Tab 2 Comparation of biomarkers in ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，±s]

表2 ARDS 和非ARDS 組生物標(biāo)志物的比較[M(IQR)，±s]Tab 2 Comparation of biomarkers in ARDS and non-ARDS groups[M(IQR)，±s]

注：WBC：白細(xì)胞；PLT：血小板；ALB：白蛋白；Lac：乳酸；PCT：降鈣素原；SOFA：序貫器官衰竭評(píng)分；DIC：彌散性血管內(nèi)凝血；ARDS:急性呼吸窘迫綜合征

指標(biāo) ARDS 組（n=60）非ARDS 組（n=64） Z/χ2/t P WBC (109/L） 9.29（9.15） 11.1（7.98） -1.413 0.158 PLT (109/L) 227.95±117.96 227.45±99.32 -0.025 0.980 ALB (g/L) 31.0（10.20） 38.8（13.25） -3.877 ＜0.001 Lac (mmol/L) 2.95（3.37） 2.08（2.66） -5.660 0.571 SOFA 7.00（5.00） 0.00（4.00） -7.364 ＜0.001顯性DIC 評(píng)分 3.00（3.00） 2.00（2.00） -2.756 0.006 PCT（ng/mL） 10.04（23.59） 7.46（8.14） -0.894 0.371 24 h 液體平衡量（mL）1004.50（1439.00）693.50（1079.00） -1.496 0.135

2.2 復(fù)雜性腹腔感染患者發(fā)生ARDS 的多因素Logistic 回歸分析 納入年齡、顯性DIC 評(píng)分、ALB、SOFA 等構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯性DIC 評(píng)分對(duì)cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯性DIC 評(píng)分的升高將增加ARDS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；SOFA 對(duì)cIAI 繼發(fā)ARDS 的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SOFA 評(píng)分增加將增加ARDS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示顯性DIC 評(píng)分大于2.5 和SOFA 評(píng)分大于4.5 均為cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 復(fù)雜性腹腔感染患者發(fā)生ARDS 的多因素Logistic 回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of ARDS occurring in cIAI patients

2.3 顯性DIC 評(píng)分及SOFA 與cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的ROC 曲線分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，顯性DIC 評(píng)分和SOFA 評(píng)分均可預(yù)測(cè)cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05），其中顯性DIC 評(píng)分的曲線下面積（AUC）為0.675，最佳截?cái)嘀?.5（靈敏度60.0%，特異度75.5%）。SOFA 的AUC 為0.873，最佳截?cái)嘀?.5（靈敏度80%，特異度79.6%），并且，當(dāng)兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)，AUC 為0.920（95%CI：0.860~0.970，P＜0.001），優(yōu)于任何單一指標(biāo)對(duì)cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的預(yù)測(cè)作用（圖1，表4）。

表4 各危險(xiǎn)因素對(duì)cIAI 繼發(fā)ARDS 的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab 4 Predictive value of each risk factor for cIAI secondary to ARDS

圖1 顯性DIC 評(píng)分及SOFA 與cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的ROC 曲線分析Fig 1 ROC curves of the predicted effects of the SOFA score and overt DIC score and cIAI patients secondary to ARDS

2.5 生存組和死亡組的臨床資料比較

2.5.1 生存組和死亡組基線資料比較 兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、感染部位、WBC、CT、Lac、24 h液體平衡量、顯性DIC 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；與生存組相比，死亡組患者年齡更大，且ALB 和PLT 低于生存組，SOFA 高于生存組（均P＜0.05），見(jiàn)表5、6。

表5 生存組和死亡組基線資料比較[M(IQR)，n(%)]Tab 5 Comparation of general data for the survival and nonsurvival groups[M(IQR)，n(%)]

表6 生存組和死亡組生物標(biāo)志物的比較[M（IQR）]Tab 6 Comparation of biomarkers in the survival and non -survival groups[M（IQR）]

注：WBC：白細(xì)胞；PLT：血小板；ALB：白蛋白；Lac：乳酸；PCT：降鈣素原；SOFA：序貫器官衰竭評(píng)分；DIC：彌散性血管內(nèi)凝血

2.5.2 cIAI 患者死亡的多因素Logistic 回歸分析 納入年齡、ALB、PLT、SOFA 等構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ALB 越低，死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高；SOFA 增加，死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高，說(shuō)明ALB 和SOFA 評(píng)分均為cIAI 患者發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)SOFA 評(píng)分的OR 較ALB 高，說(shuō)明相對(duì)ALB，SOFA 對(duì)死亡結(jié)局的影響更大（表7）。

表7 影響復(fù)雜性腹腔感染患者預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析Tab 7 Multivariate Logistic regression analysis about the prognosis of patients with cIAI

2.5.3 ALB 及SOFA 與cIAI 患者繼發(fā)死亡的ROC曲線分析 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，ALB 和SOFA均可預(yù)測(cè)cIAI 患者繼發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05），其中ALB 的AUC 為0.752，最佳截?cái)嘀?8.61（靈敏度93.3%，特異度50%）。SOFA 的AUC 為0.830，最佳截?cái)嘀?.5（靈敏度86.7%，特異度65.2%），并且，當(dāng)兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)，AUC 為0.864（95%CI 0.80~0.93，P＜0.001），優(yōu)于任何單一指標(biāo)對(duì)cIAI 患者繼發(fā)死亡的預(yù)測(cè)作用（圖2）。

圖2 血清ALB 及SOFA 與cIAI 患者預(yù)后的ROC 曲線分析Fig 2 ROC curves of the predicted effects of the ALB and SOFA and prognosis of cIAI patients

表8 各危險(xiǎn)因素對(duì)cIAI 發(fā)生死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab 8 The prediction effect of the SOFA score and ALB

3 討論

cIAI 通常表現(xiàn)為局限性或彌漫性腹膜炎，嚴(yán)重cIAI 產(chǎn)生大量炎癥因子，易并發(fā)膿毒癥和多器官功能障礙，甚至導(dǎo)致死亡。既往報(bào)道cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的發(fā)病率為53.4%[8]。本研究124 例cIAI 患者ARDS 發(fā)病率為48.4%（60/124），與既往報(bào)道相當(dāng)；cIAI 患者并發(fā)ARDS 可能涉及以下幾種機(jī)制：（1）肝功能損害和腸黏膜屏障破壞導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素移位，大量炎癥因子生成，破壞肺毛細(xì)血管-內(nèi)皮屏障。（2）腹內(nèi)壓增高引發(fā)膈肌上移、肺實(shí)質(zhì)受壓，導(dǎo)致肺容積減少、順應(yīng)性降低、肺不張，肺部感染幾率增加。（3）靜脈回心血量減少，重要器官灌注不足[9]。（4）腹部原發(fā)病灶和手術(shù)切口的疼痛、各種引流管、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳等，引起呼吸肌無(wú)力，影響排痰，促進(jìn)ARDS 的發(fā)生[10]。既往研究表明，ICU 中肺外源性ARDS 患者死亡率約為45.2%[11]。本研究中cIAI 繼發(fā)ARDS 患者死亡率為71.7%（43/60），提示cIAI 合并ARDS 預(yù)后更差，因而對(duì)ARDS的早期識(shí)別至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，SOFA 和顯性DIC 評(píng)分是cIAI 合并ARDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SOFA 是用于描述危重患者并發(fā)器官功能障礙的工具，亦可用于預(yù)測(cè)與器官功能障礙/衰竭相關(guān)的預(yù)后情況[6]。SOFA 評(píng)分是診斷Sepsis3.0 的核心要素，SOFA 評(píng)分越高，感染程度越重，膿毒癥發(fā)生率越高。本研究顯示，ARDS 組膿毒癥發(fā)生率高于非ARDS 組，證明感染是ARDS 發(fā)生的核心機(jī)制。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，重癥感染患者會(huì)發(fā)生凝血系統(tǒng)紊亂[12]。許多證據(jù)表明，ARDS 時(shí)機(jī)體處于高凝狀態(tài)，促凝和抗凝反應(yīng)失衡與ARDS 發(fā)生互為因果，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，大量凝血酶的形成激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生的纖維蛋白廣泛沉積于間質(zhì)和肺泡，生成大量微血栓[13]，誘導(dǎo)DIC 的發(fā)生。國(guó)外研究亦發(fā)現(xiàn)，膿毒癥相關(guān)DIC 屬于纖溶抑制型，即與高度活化的凝血反應(yīng)相比，機(jī)體的纖溶過(guò)程只有輕微激活，因而器官功能障礙主要由于微循環(huán)栓塞而并非出血所致[14]。凝血與炎癥因而被公認(rèn)為是膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的兩大驅(qū)動(dòng)因素，膿毒癥的進(jìn)展伴隨DIC 發(fā)病率的增高。有研究表明，DIC 評(píng)分是COVID-19 感染患者發(fā)生ARDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并和死亡率相關(guān)[15]，提示微血栓在ARDS 發(fā)生、發(fā)展中的作用。ISTH 顯性DIC 評(píng)分于2001 年提出，應(yīng)用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)評(píng)估患者凝血功能，旨在更準(zhǔn)確地定義DIC 相關(guān)的診斷參數(shù)，它和JAAM 的DIC 診斷標(biāo)準(zhǔn)最大區(qū)別在于，后者不能很好識(shí)別DIC 的失代償階段[16]。Bakhtiari 等[17]研究表明，顯性DIC 評(píng)分增高與患者28 d 死亡率密切相關(guān)，其診斷靈敏度和特異度分別為91%和97%除此之外，Dhainaut 等[18]研究也提示，顯性DIC 評(píng)分可以區(qū)分對(duì)活化蛋白C 的治療有較好反應(yīng)性的、具有高危死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重膿毒癥患者。這些研究均證明該指標(biāo)具有良好的應(yīng)用價(jià)值。本研究中cIAI 繼發(fā)ARDS 患者的顯性DIC 評(píng)分與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素回歸分析表明顯性DIC 評(píng)分是cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是cIAI 患者因感染導(dǎo)致血液高凝，誘導(dǎo)ARDS 的形成。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，顯性DIC 評(píng)分和SOFA 均可預(yù)測(cè)cIAI 患者繼發(fā)ARDS 的風(fēng)險(xiǎn)，二者聯(lián)測(cè)預(yù)測(cè)ARDS 的AUC 高達(dá)0.901，具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。以上研究提示應(yīng)及時(shí)進(jìn)行SOFA 和DIC 評(píng)分，對(duì)高危個(gè)體及時(shí)啟動(dòng)肺保護(hù)策略[10]。

嚴(yán)重的cIAI 患者可進(jìn)展為膿毒癥/膿毒性休克，有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔膿毒癥死亡率約為9.2%[19]，本研究中cIAI 患者死亡率為41.1%（51/124），高于文獻(xiàn)記載，提示cIAI 病情復(fù)雜，容易繼發(fā)器官功能損傷。本研究中死亡組患膿毒癥比例為74.5%（38/51），生存組患膿毒癥比例為29%（21/73），具有明顯差異。Raith 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)入ICU 的疑似感染患者，SOFA 增高≥2 分對(duì)死亡率具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，SOFA 是影響cIAI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明SOFA 越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究中生存組和死亡組患者ALB 水平的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義表明，全身炎癥存在時(shí)由于肝臟優(yōu)先合成急性期反應(yīng)蛋白及炎癥介質(zhì)[18]，其合成ALB 水平可降至正常狀態(tài)的30%~50%，同時(shí)伴有毛細(xì)血管滲漏[21]。膿毒癥患者輸注膠體液有助于維持血管滲透壓，可避免因血容量不足加劇組織缺氧和器官功能損傷。ALB 還具有抗氧化活性，和晶體相比更不易造成腎損傷[22]，ALB 的輸注還有助于維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼層，減輕炎癥，改善肺泡-毛細(xì)血管屏障的通透性[23]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥并發(fā)ARDS 患者肺血管內(nèi)皮屏障破壞，血清ALB 水平降低[24-25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)膿毒癥肺血管內(nèi)皮屏障的破壞[25]。Delaney 等[26]發(fā)現(xiàn)，使用ALB 進(jìn)行液體復(fù)蘇能降低膿毒癥患者的死亡率。此外，有研究表明，低ALB 血癥與預(yù)后不良有關(guān)，如危重患者并發(fā)癥增加、短期和長(zhǎng)期生存率降低。薈萃分析顯示，ALB 可作為評(píng)估急癥患者預(yù)后的指標(biāo)，血清ALB 濃度降低10 g/L 與死亡率增加137%、住院時(shí)長(zhǎng)增加71%有關(guān)[27]。Pan 等[28]發(fā)現(xiàn)，ALB 水平是影響腹腔感染患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究Logistic 回歸分析亦顯示，血清ALB 水平降低是cIAI 患者發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明血清ALB 水平較低的患者，器官功能障礙的嚴(yán)重程度更高，聯(lián)合SOFA 和ALB 的AUC 高于單一的SOFA 或ALB 水平，提示SOFA 聯(lián)合ALB 水平的檢測(cè)對(duì)cIAI 患者的預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SOFA 和顯性DIC 評(píng)分聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于cIAI 患者是否繼發(fā)ARDS 具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值；在臨床工作中應(yīng)關(guān)注cIAI 患者危重程度，改善凝血紊亂，及時(shí)進(jìn)行ALB 輸注。由于本研究是單中心研究，受限于樣本量和部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺失，具有一定局限性，今后可開(kāi)展多中心、樣本量較大的臨床研究證實(shí)結(jié)果的可靠性。