基于醫案數據挖掘探討《金匱要略》烏頭湯的應用規律*

吳挺超，岳仁宋△，何茗苠，吳紹祺

(1.成都中醫藥大學附屬醫院，成都 610072；2.寧夏醫科大學，銀川 750004)

烏頭湯出自《金匱要略·中風歷節病脈證并治》，由川烏、麻黃、芍藥、黃芪、甘草和蜂蜜6味藥物組成。作為治療痛痹的代表方劑，因其嚴謹的配伍和獨特的功效，烏頭湯被后世醫家拓展用于各種以頑固性疼痛為主要癥狀的疾病。但因其含有以烏頭堿為主要成分的二萜類生物堿易引發人體毒性反應[1]，常被視為虎狼之劑而束之高閣。本研究旨在通過數據挖掘方法對已報道的烏頭湯醫案進行全面分析，深入探索烏頭湯的臨床應用規律，便于醫者更好地掌握該方的適用病證、劑量范圍及增效減毒策略，也為進一步開展研究工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

目標數據庫包括中國知網(china national knowledge internet,CNKI)、萬方數據知識服務平臺(wanfang data knowledge service platform,WANGFANG)、維普數據庫(VIP Information Chinese Periodical Service Platform,VIP)和中國生物醫學文獻數據庫(chinese biomedicine literature database,CBM)。以“烏頭湯”“烏頭湯加減”“烏頭湯加味”“烏頭湯合方”為檢索詞，檢索日期從各數據庫建庫起至2020年7月。

1.2 醫案篩選標準

文獻納入標準：文獻中明確注明選用的是“烏頭湯”或“烏頭湯加減”或“烏頭湯加味”或“烏頭湯合方”進行治療的醫案；文獻中沒有標明處方名稱，但處方中包含烏頭湯原方全部藥物的醫案；大樣本臨床研究類文獻中附加報道的典型個案；對于包含多次復診信息的醫案僅提取首診數據；臨床療效明確；文獻中明確指明初診使用其他處方療效欠佳而后換用烏頭湯或其加減方而取效的醫案。

文獻排除標準：藥味或藥量記錄不完整的醫案；以足浴、敷貼、熏洗、注射等非口服方式給藥的醫案；以《備急千金要方》烏頭湯或《世醫得效方》烏頭湯等非《金匱要略》烏頭湯為處方治療的醫案。

1.3 建立數據庫

手動提取醫案中包括性別、年齡、診斷、四診、藥物、劑量和煎煮法在內的內容，雙人雙機獨立錄入Microsoft Excel 2016軟件并復核。以2020版《中國藥典》[2]為標準統一藥物名稱，并刪除炮制詞和產地詞，如“蜜黃芪”統一為“黃芪”，“遼細辛”統一為“細辛”。以《中醫病證分類與代碼》[3]為標準對證候診斷進行規范，如“寒濕流注”“寒濕浸淫”統一為“寒濕阻滯”。參考《中醫診斷學》4對癥狀進行規范，如“納谷少” “食欲不振”統一為“納差”，“遇寒加重”和“入夜加重”為癥狀加重因素，為方便統計歸為癥狀條目進行統計。

1.4 統計學方法

2 結果

檢索到符合篩選標準的文獻117篇，共包含烏頭湯醫案165個(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.1 性別、年齡分布

165個烏頭湯醫案中男性與女性患者年齡經Shapiro-Wilk檢驗，均符合正態分布(P>0.05)(見表1)。

表1 性別、年齡分布統計比較

2.2 疾病診斷分布

對醫案中的西醫診斷進行統計，出現頻次≥2次的疾病有12種。類風濕關節炎出現頻次最多為30次占所有醫案的18.2%，其次依次為坐骨神經痛18次(10.9%)，風濕性關節炎17次(10.3%)，腰椎間盤突出癥7次(4.2%)，強直性脊柱炎6次(3.6%)，三叉神經痛6次(3.6%)，肩關節周圍炎4次(2.4%)，痛風性關節炎3次(1.8%)，心絞痛3次(1.8%)，成人Still病2次(1.2%)，子宮脫垂2次(1.2%)，肋軟骨炎(1.2%)。

2.3 證候分布

所有醫案共涵蓋34種證候診斷，其中出現頻次≥3次的證候依次為：寒濕阻滯62次(34.4%)，寒邪內阻27次(15.0%)，風寒濕痹15次(8.3%)，陽氣虧虛15次(8.3%)，寒濕瘀滯7次(3.9%)，氣血虧虛7次(3.9%)，濕熱浸淫6次(3.3%)，風寒痹阻5次(2.8%)，肝腎虧虛3次(1.7%)，脾腎陽虛3次(1.7%)，腎陽虧虛3次(1.7%)。

2.4 舌脈分布

舌質統計結果顯示，淡白舌出現頻次最多，其次是淡紅舌和黯舌。出現頻次最多的前三種舌苔依次為白苔、薄苔和膩苔(見圖2A圖2B)。脈象統計結果顯示，弦脈、沉脈和細脈占據最多比例(見圖2C)。

圖2 舌象與脈象分布環形圖

2.5 癥狀分布

癥狀統計結果顯示，有157個醫案記載的癥狀與疼痛相關，占全部醫案的95.2%。記錄的疼痛部位涉及全身多個部位，表2顯示出現頻次≥3次的疼痛部位(見表2)。疼痛以外癥狀中出現頻次前十位者依次為：遇寒加重49次(29.7%)，畏寒46次(27.9%)，關節腫脹34次(20.6%)，肢冷32次(19.4%)，入夜加重27次(16.4%)，肢麻22次(13.4%)，乏力20次(20.1%)，神疲18次(10.9%)，納差15(9.1%)，便溏14次(8.5%)。

表2 疼痛部位分布

2.6 處方用藥統計

2.6.1 烏頭湯原方劑量分布 提取所有處方中烏頭湯原方藥物的劑量數據。因《金匱要略》成書年代不區分赤芍與白芍統稱為芍藥。為了更好地指導如今的臨床用藥，本研究將赤白二芍分而統計，各藥物劑量均不符合正態分布(見表3)。

表3 烏頭湯原方藥物劑量統計

2.6.2 烏頭湯減味分布 僅有34個醫案(20.6%)的處方使用了原方的全部6味藥物，其余醫案均不同程度對烏頭湯進行了減味(見圖3)。原方最常被刪減的藥物是蜂蜜，刪減頻次達到127次，占所有醫案的77.0%。其次依次為麻黃20次(12.1%)，黃芪19次(11.5%)，芍藥11次(6.7%)，甘草9次(5.5%)，川烏2次(1.2%)。從圖中可以看到，減去原方單味和2味藥物的情況最多見，且最多減少的藥味數是3味。

圖3 烏頭湯減味藥物組合

2.6.3 烏頭湯加味分布 對烏頭湯的輔助用藥進行統計，共有162種藥物，其中出現頻率>10%的藥物有20種(見表4)。這些高頻加味藥物按功效分類包括祛寒藥，如桂枝、草烏、細辛、附子、生姜、干姜、防風；活血化瘀藥如當歸、牛膝、川芎、乳香、沒藥、雞血藤；祛風濕藥如獨活、木瓜、威靈仙；健脾藥如白術、薏苡仁、大棗；通絡止痛藥如蜈蚣。

表4 輔助用藥頻次分布(占比>10%)

高頻加味藥物用量分析中(見圖4)，因醫案中生姜、大棗和蜈蚣的劑量單位常分別用“片”“枚”“條”來標注，故不納入繪圖。箱形圖中，矩形箱體的上、下邊線分別代表上、下四分位數，箱體中的橫線代表中位數，與箱體連接的上、下邊緣橫線則分別代表最大值和最小值。從中可以看到，薏苡仁和雞血藤的整體用量偏大，而草烏和細辛的用量偏小(見圖4)。

圖4 輔助用藥劑量分析

2.6.4 輔助用藥聚類分析 對出現頻率>10%的高頻輔助藥物進行系統聚類分析，聚類方法采用組間連接，距離測量選用平方歐式距離(見圖5)。從圖中可以看到，許多潛在的藥對組合被聚為一類，當把這些藥物聚為14類時，聚類結果中的藥對組合包括乳香-沒藥、獨活-威靈仙、草烏-木瓜、當歸-牛膝、生姜-大棗、桂枝-附子。

圖5 高頻輔助用藥系統聚類譜系圖

2.7 特殊煎煮法統計

文中明確指出，川烏需要先煎的醫案共有75個，其中63個醫案標明了先煎時長。川烏的先煎時長數據不符合正態分布，其中位數為60 min，上、下四分位數分別為30 min和120 min，最小值、最大值分別為15 min和180 min。采用pearson相關分析探索川烏、白芍、黃芪、麻黃以及甘草的用量是否與川烏先煎時長存在關聯。統計結果示，川烏、白芍用量與川烏先煎時長存在顯著相關性(P<0.05)，相關系數分別為0.318～0.279，提示川烏劑量越大先煎時間越長，而白芍劑量越大先煎時間則越短。獨立樣本T檢驗結果表明，“制川烏”醫案與“生川烏”醫案的川烏先煎時長不存在統計學差異(P= 0.192)，“添加蜂蜜”醫案與“未添加蜂蜜”醫案的川烏先煎時長不存在統計學差異(P=0.370)。

3 討論

3.1 烏頭湯適用的疾病和證候特點

疾病診斷分布統計顯示，烏頭湯可應用于諸多慢性病種，尤其是經絡肢體病證，其中又以類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)為主治病證的醫案報道最多。RA是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，在我國的患病人群約有500萬，隨著病程的進展最終可導致患者關節畸形和功能喪失[5]。除個案報道外，許多臨床試驗也對烏頭湯治療RA的療效進行了評價。1項納入了12項隨機對照試驗的meta分析[6]顯示，烏頭湯聯合西藥能顯著提高臨床總有效率，改善RA患者的臨床癥狀及相關實驗室指標。

證候分布統計結果顯示，寒濕阻滯、寒邪內阻和風寒濕痹是出現頻次最多的證候診斷，提示寒、濕、風是烏頭湯方證的三個核心病性證素。自《黃帝內經》起即有論述“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，認為外感風寒濕邪是導致痹病的關鍵因素。痛痹雖以寒邪為主要病理矛盾，但可能兼夾的濕邪與風邪仍應引起重視。正如李中梓在《醫宗必讀》所言：“治痛痹者，散寒為主，疏風燥濕仍不可缺。”烏頭湯中川烏為君藥，功能祛風除濕、散寒止痛，伍以麻黃增強全方的祛風散寒之力；蜂蜜緩急止痛，兼解川烏之毒；黃芪、芍藥、甘草三者合用益氣養血、和營緩急，并制約烏、麻之峻烈。全方藥味簡潔、配伍嚴謹，故成為治療痛痹的代表方劑。值得一提的是，除陰證證候外，本研究還檢索到以濕熱浸淫為證候診斷的醫案(占比3.3%)，這也提示寒邪為主的證候診斷并不是應用烏頭湯的必備條件。當患者以劇烈疼痛為主訴時，法當急則治標，雖表現為熱證證候，仍可應用烏頭湯，此乃舍性取用法。即舍烏頭湯的溫熱之性，取其止痛之效，并通過適當的加減配伍以應對患者的熱證病機。

3.2 烏頭湯醫案高頻舌脈及癥狀分析

醫案中出現的高頻舌脈也支持上述證候分析結果，淡白舌主氣血兩虛、陽虛，素體氣虧陽虛之人易外受風寒濕邪而發為痹病。高頻出現的舌質還包括淡紅舌和黯舌，淡紅色提示病情尚輕，黯舌即舌質晦暗無光則提示病情較重，這在一定程度上反映了烏頭湯并不像人們通常認為的僅可用于沉疴痼疾。白苔多主表證、寒證或濕證，舌苔薄白而滑多提示陽虛寒濕內停。膩苔則主濕濁內蘊、陽氣被遏。此外，黃苔的出現不應成為否決烏頭湯的理由，因黃苔亦可主寒，臨證見苔黃而潤滑多津者，需警惕寒濕證的可能。正如王學權在《重慶堂隨筆》所言：“黃厚滿苔，亦有寒證。”但應注意寒證之黃苔多苔色淡黃而潤澤有津，多因陽氣虧虛、虛陽上浮、虛火煎熬舌面而成，與熱證之黃苔截然不同[7]。弦脈多主疼痛，沉脈主里證，細脈主氣血兩虛及濕邪為病，均與烏頭湯所主病證相符，可視為烏頭湯的重要方證之一。

醫案中患者的疼痛部位分析顯示，烏頭湯可用于治療全身各個部位的痛證，而不僅僅局限于肢體關節疼痛。諸如腹部、胸部、顏面、頭部、背部等身體部位的頑固疼痛，當患者表現為典型的寒濕證候時，仍可考慮以烏頭湯溫經祛濕、散寒止痛。疼痛以外高頻癥狀的統計結果可為臨床更準確地識別烏頭湯方證提供參考，如“遇寒加重”和“入夜加重”可作為寒性疼痛的辨別要點之一。

3.3 烏頭湯加減應用特點

原方藥物的統計結果顯示，白芍和赤芍均有被應用，其中以使用白芍者居多。因自梁代《本草經集注》起始將芍藥分為赤白二芍[8]，根據現今對兩者功效的區分，白芍偏于養血柔肝、緩急止痛，赤芍偏于清熱涼血、祛瘀止痛，臨床可根據患者具體情況選用或兩者合用。原方各藥物的劑量區間分析(表3)，可為醫者的臨證施量提供借鑒。

烏頭湯減味分析顯示，原方最常被刪減的藥物為蜂蜜。在《金匱要略》烏頭湯條文有述：“川烏五枚，呋咀，以蜜二升，煎取一升，即出烏頭”，指出當以蜂蜜為溶液先煎烏頭。《中國藥典》[9]明確指出，蜂蜜能解烏頭類藥毒，醫案處方中常刪減蜂蜜的原因可能是因為現今所用藥材多為川烏的炮制品，毒性已大大減小。然而蜂蜜常被忽略的還有其良好的緩急止痛功效。作為烏頭湯中用量最大的藥物(漢代蜂蜜二升約為500g[10，11])，其在痛證治療中發揮的作用值得進一步研究。被刪減次數最少的是君藥川烏(2次，1.2%)，這2個醫案的疾病診斷分別為遺尿和癃閉，主訴均與疼痛無關，處方中用附子替代川烏[12]。兩藥對比而言，川烏長于溫經止痛，附子長于祛寒壯陽，這也提示在用烏頭湯治療非痛證疾病時，川烏是可以被代替的。

祛寒藥在輔助用藥里占比最多，其中桂枝出現的頻次最高。現代藥理研究證實，桂枝提取物對疼痛模型小鼠具有良好的鎮痛作用[13，14]，且桂枝與烏頭湯原方組成的桂枝-白芍、桂枝-甘草、桂枝-黃芪、桂枝-麻黃藥對亦被發現具有協同增效作用[15]。高頻輔助藥物的聚類分析找到了一些潛在的藥對組合，為臨床醫者提供了烏頭湯合理加味的參考。以“乳香-沒藥”為例，作為經典的活血化瘀藥對，現已發現其具有良好的鎮痛、抗炎及抗血小板聚集功效[16，17]。

3.4 川烏減毒策略探討

統計結果提示，川烏和白芍的劑量可能是影響川烏先煎時長的因素。隨著川烏煎煮時間的延長，川烏煎液中主要毒性成分呈下降趨勢[18]。此外，也有研究發現，與白芍配伍能夠降低合煎液中川烏的毒性成分，并減少毒性成分在臟器組織中的蓄積[19]，與本研究統計結果一致。因此，適當延長煎煮時間及增加白芍劑量可能是烏頭湯的減毒策略之一。

本研究基于數據挖掘方法對現有文獻中烏頭湯醫案的疾病診斷、證候類別、舌脈分布、高頻癥狀、處方用藥和特殊煎煮法進行統計分析，為臨床合理應用烏頭湯提供方證對應和加減用藥的參考，也為相關科研工作的展開提供思路借鑒。