吲哚布芬聯合氯吡格雷在急性心肌梗死伴高危消化道出血風險患者中的應用效果

殷小金，何志華，陳琦菲，曾先欽，管斌亞

吉安市中心人民醫院，江西 吉安 343000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見的危急重癥，具有較高的病死率，消化道出血作為急性心肌梗死常見的并發癥之一，發生率高達30%，病死率可達37%［1］。目前，AMI 臨床治療主要有溶栓、抗凝、抗血小板聚集、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）等方式，能夠獲得較好的效果［2-3］，但研究觀察顯示：對于該類患者而言，由于其心功能明顯降低、血流動力學產生較大的變化，明顯增加了患者消化道出血的風險［4］，抗血小板治療可增加AMI 患者出血性并發癥的風險，隨著研究的深入，抗血小板聚集藥物的不良反應受到臨床更多的關注。

吲哚布芬作為一種新型的抗血小板藥物，不影響前列環素的產生，在pH 值較低的情況下也可發生高度離子化，可聚集到胃壁高酸性的溝腔內促進胃黏膜修復［2］，消化道不良反應更輕，出血事件發生更少，因而能夠獲得較好的效果［5-6］。本研究通過比較吲哚布芬聯合氯吡格雷在治療AMI 的有效性及安全性，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月到2020 年11 月吉安市中心人民醫院收治的經CRUSADE 系統評分評估為高危消化道出血風險的急性心肌梗死患者，共60 例，采用隨機數字表法分兩組。對照組30 例，男女例數分別為14 例與16 例，年齡（62.2±4.9）歲，年齡范圍45～75 歲，病程（1.22±0.51）d。試驗組30 例，男女例數分別為17 例與13 例，年齡（61.8±5.1）歲，年齡范圍45～75 歲，病程（1.21±0.48）d。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①符合中華醫學會心血管病學分會制定的AMI 診斷標準［7］，均已接受PCI 手術治療；②患者經評估具有高危胃腸道出血風險，近5 年有消化道潰瘍或曾有胃腸道出血病史，未按規律治療；③患者本人或近親屬簽署知情同意參加。

（2）排除標準：①對實驗藥物存在嚴重的過敏情況；②患有嚴重的凝血功能障礙；③入院前2 周內接受過胃黏膜保護劑治療；④ 臟器腫瘤，肝腎功能異常患者。

1.3 方法

入院后兩組患者均予一般基礎治療，并積極控制基礎疾病。對照組施以阿司匹林片（四川太平洋藥業有限責任公司，國藥準字H51021475，規格：0.5 g）和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035，規格：75 mg）雙抗治療，均使用口服方式，阿司匹林為1 g/次，1 次/d；氯吡格雷為75 mg/次，1 次/d。

試驗組施以吲哚布芬片（杭州東美華洲制藥有限公司，國藥準字H20051083，規格：0.2 g）和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035，規格：75 mg）雙抗治療，均使用口服方式，吲哚布芬片為0.1 g/次，2 次/d，于飯后服用；硫酸氫氯吡格雷片為75 mg/次，1 次/d。

兩組的治療周期均為3 個月，并定期監測血常規、生化全套、血漿D-二聚體及心電圖等。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者規律用藥后3 個月的臨床治療效果，臨床有效率=（顯效病例數+有效病例數）/總病例數×100%。（2）治療前及治療4 周后的凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數的變化情況。（3）血小板聚集率檢測采用花生四烯酸（AA）誘導劑、二磷酸腺苷（ADP）誘導劑進行血小板抑制率檢測，比濁法測定血小板聚集率。（4）隨訪3 個月后兩組心絞痛發作、心電圖改變、急性心血管事件、支架內血栓形成等心血管事件發生情況及消化道風險（腹痛、大便隱血）的發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率比較

試驗組總有效率高于對照組總有效率，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者有效率比較［例（%）］

2.2 TT、APTT、PT、血小板計數比較

治療前，兩組患者的TT、APTT、PT、血小板計數差異無統計學意義（P>0.05）；治療4 周后，試驗組的TT、APTT、PT 明顯長于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，試驗組的血小板計數差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的TT、APTT、PT、血小板計數變化

2.3 血小板聚集率比較

治療前兩組患者血小板聚集率ADP、AA 統計學比較差異無統計學意義（P>0.05），與對照組比較，試驗組患者血小板聚集率ADP、AA 明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者血小板聚集率ADP、AA法比較（%，）

表3 兩組患者血小板聚集率ADP、AA法比較（%，）

注：與對照組比較，aP<0.05。

2.4 不良反應的發生率比較

試驗組的不良事件的發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較

3 討論

心血管疾病是我國居民死亡的主要原因，血小板聚集和血栓形成是心腦血管疾病的病理學基礎，AMI 多發生在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎上，由于某些誘因致使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，進而造成血管內皮細胞受損，血小板在受損處聚集，激活凝血系統，形成血栓而發病。其中血小板的粘附和聚集在急性心梗發病過程中起關鍵作用，損傷暴露的血管內皮細胞不僅會引發血栓，還可與血小板膜上的糖蛋白受體、內皮下成分及血漿因子黏附后發生釋放和聚集反應［8］，加劇血栓形成，抗血小板治療應始終貫穿疾病的治療過程。

在抗血小板治療AMI 的同時胃腸道出血風險增加，一項發表在Lancet 雜志中的回顧性研究表明：消化道出血在抗血小板治療中發生率達1.6%，占總出血事件的53%，是最常見的出血類型［9］。對于急性心肌梗死患者而言，由于其心功能明顯降低、血流動力學產生較大的變化，具有較高的消化道出血風險，及時有效的治療是消除出血、降低患者不良影響的關鍵［10］。阿司匹林作為指南推薦，是臨床試驗最多且有效性得到保證的抗血小板藥物，臨床應用廣泛，但長期服用后會引起阿司匹林抵抗及消化道潛在出血等風險，其不良反應得到臨床更多的重視，隨著研究的深入，吲哚布芬逐步受到臨床關注。

吲哚布芬作為一種新型抗血小板聚集的強效環氧合酶抑制劑藥物，不僅能抑制血栓烷素A2（TXA2）途徑對血小板的活化，還可以抑制血小板聚集活化所致聚集效應。臨床研究與觀察顯示：吲哚布芬能夠對血小板聚集及活化進行有效的抑制，并且該藥物對血小板抑制作用具有可逆性，停藥24 h 后使血小板功能獲得恢復，安全性更高。美國胸科醫師學院（AcCcP）指出吲哚布芬是有效的Cox-1 抑制劑，無論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標準用量的阿司匹林具有可比性，單次口服200 mg，2 h 對TXA2 生成抑制可達95%以上［11-12］，顯示了良好的應用前景。本研究顯示在治療前兩組患者血小板聚集率、凝血四項差異無統計學意義（P>0.05），經治療后，試驗組患者血小板聚集率、TT、APTT、PT 明顯優于對照組（P<0.05），提示相比于阿司匹林，吲哚布芬具有更好的抗血小板聚集率效果。此外，試驗組不良反應發生率低于對照組，且兩組患者血小板計數變化不明顯，提示吲哚布芬治療具有更好的安全性。這一研究結果與鄔義強［13］及劉怡、姜紅菊［14］報道基本保持一致，證實吲哚布芬治療的優越性。一項關于吲哚布芬預防心腦血管事件效果和安全性的Meta 分析結果表明：吲哚布芬治療組發生總的不良事件、胃腸道反應及消化道出血事件均少于阿司匹林組［15］，吲哚布芬可以作為一線藥物阿司匹林和華法林的有效替代用藥，而且安全性更高，尤其對于那些不能耐受阿司匹林(如合并消化道潰瘍患者)或出血風險高的患者，更具有臨床使用價值。

綜上所述，患者在使用吲哚布芬聯合氯吡格雷雙抗治療后，其TT、APTT、PT 明顯延長，血小板聚集率和不良事件的發生率明顯較低，可獲取較為滿意的抗血小板聚集療效，且安全性更高，但由于樣本量較少，仍需更多的數據來佐證結論。