口服抗栓藥物患者門診拔牙圍手術期管理的專家共識

潘劍 薛洋 趙吉宏 周青 鄒多宏 陳松齡韓冰 崔念暉 劉顯 王了 胡開進

1.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院口腔外科，成都 610041；2.軍事口腔醫學國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，陜西省口腔疾病臨床醫學研究中心，第四軍醫大學口腔醫院頜面外科，西安 710032；3.武漢大學口腔醫院口腔外科，口腔生物醫學教育部重點實驗室，武漢 430079；4.中國醫科大學口腔醫學院·附屬口腔醫院口腔頜面外科，遼寧省口腔疾病重點實驗室，沈陽 110001；5.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔外科，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，上海市口腔醫學重點實驗室，上海市口腔醫學研究所，上海 200011；6.中山大學附屬第一醫院口腔頜面外科，廣州 510080；7.吉林大學口腔醫院口腔頜面外科，長春 130021；8.北京大學口腔醫學院·口腔醫院口腔頜面外科，國家口腔醫學中心，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，口腔數字化醫療技術和材料國家工程實驗室，口腔數字醫學北京市重點實驗室，國家衛生健康委員會口腔醫學計算機應用工程技術研究中心，國家藥品監督管理局口腔生物材料重點實驗室，北京 100081

血栓栓塞性疾病是由于血栓形成和血栓栓塞導致的疾病總稱，主要涵蓋兩個方面：1）靜脈血栓栓塞性疾病，包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥；2）動脈血栓栓塞性疾病，原因包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、心房顫動、心臟瓣膜置換等[1]。血栓栓塞性疾病患病人數多，且往往伴隨致死、致殘等嚴重并發癥，極大地威脅人類健康[2]。這些患者中，有很大一部分需要長期口服抗栓藥物對血栓形成進行防治，在降低血栓事件發生的同時也帶來了出血風險的增加。拔牙手術是口腔外科門診最常見的手術，研究[3-4]表明服用抗栓藥物患者拔牙術后出血的風險較普通患者高，這使得眾多口腔外科醫師對這類患者拔牙圍手術期的管理感到困惑。此外，種類繁多的抗栓藥物，各個患者不同的基礎疾病和全身情況等因素加劇了這種困惑，使醫生們陷入“不停藥有出血風險，停藥又有血栓形成風險”的兩難境地。為了加強對該類患者拔牙圍手術期管理的理解，在保障患者安全的情況下及時解決患者拔牙訴求，相關專家起草本共識，希望能為廣大口腔外科醫師提供臨床參考。

1 術前管理

1.1 不建議術前停藥

口腔外科醫師對出血風險的擔憂在于患者脫離臨床監護后可能發生一些重要解剖部位的出血水腫，從而有導致窒息的風險；為了“避免”上述風險，臨床實踐中依然有較多醫生囑患者拔牙前停抗栓藥。但拔牙前不需停藥已成為基本共識，主要有以下3 點原因：1）停用藥物導致血栓風險升高，可導致死亡。Wahl 等[5]回顧了2 673 例停用抗凝藥物的拔牙患者，其中有22 例（0.8%）發生血栓事件，6 例死亡；而在5 431 例不停藥的患者中，僅有31 例（0.6%）需要局部止血措施以外的治療方式，無死亡病例。2）術前停藥和不停藥，拔牙后出血事件的發生率差異無統計學意義[6-7]。3）大樣本研究和系統性綜述都表明口服抗栓藥物的患者拔牙前無需停用藥物[4-5,7-11]，因為不停藥進行拔牙手術是安全可控的，術后出血通過局部止血措施就能處理[4,8]；部分研究[5]中有報道需要局部措施以外的止血措施，但不引起死亡。相比于關注是否停藥，更應該注意不要在圍手術期引入新的出血危險因素，這些危險因素將在后面的討論中提到。

1.1.1 口服抗血小板藥物對拔牙的影響 從臨床適應證來說，服用抗血小板藥物主要是預防動脈粥樣硬化性心血管疾病、靜脈血栓栓塞癥、缺血性腦卒中、下肢動脈硬化閉塞外科手術干預后等疾病的血栓事件的發生[1,12]；從用藥目的來說，分為一級預防和二級預防。以阿司匹林為例，對于一級預防來說，相比于對照組或安慰劑，預防性服用阿司匹林能減少嚴重心血管事件的發生率（阿司匹林組0.51%/年，對照組0.57%/年），但同時也帶來了更高的大出血風險（阿司匹林組0.1%/年，對照組0.07%/年）[13]。由于以一級預防為目的的患者血栓風險低，有學者[12]認為作為一級預防服用時，手術前可以停服抗血小板藥物。當作為二級預防使用時，其減少嚴重心血管事件發生率的效果更確切（阿司匹林組6.7%/年，對照組8.2%/年），能減少約1/5 的卒中[13]；因此，中國血栓性疾病防治指南明確指出，應用阿司匹林進行心血管病二級預防者，建議在接受牙科手術時繼續應用[1]。對于口服抗血小板藥物的拔牙患者來說，不停藥行拔牙手術的出血風險較低（1.7%[14]，1.4%[15]和1.8%[3]），與健康對照組相近（1.1%[14]）；應用雙聯療法的患者拔牙術后出血率較單一藥物高[4]。因此，在臨床實踐中，對于服用抗血小板藥物的患者，拔牙前無需停藥。

1.1.2 口服抗凝藥物對拔牙的影響 臨床常見的口服抗凝藥可分為維生素K 拮抗劑類抗凝藥（vitamin K antagonist，VKAs），以華法林為代表，以及非維生素K 拮抗劑類抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）[16]，主要包括達比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等，也有文獻將其描述為直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）[17]。本文中按作用機制選擇NOACs的命名。

對于服用抗凝藥物的患者來說，其發生術后出血的風險較服用抗血小板藥物患者高[3,15]，出血事件嚴重的往往是服用抗凝藥物的患者[5]。應用華法林期間盡量避免同時使用抗血小板藥物，研究[18]表明抗凝藥物聯用抗血小板藥物可導致出血風險增加；除非在機械瓣膜置換、急性冠脈綜合征或是近期行過冠狀動脈支架植入或冠狀動脈旁路移植術等，聯合應用收益明確或收益大于出血風險時可聯用抗血小板藥物[1]。服用華法林的患者應密切監控其國際標準化比值（international normalized ratio，INR），只有INR 保持在目標范圍內才能控制血栓風險，達到治療效果，常見疾病的目標INR 值見表1[1]。對于口腔外科醫師來說，INR可以直觀反映術后出血風險，較高的INR值對應著更高的拔牙術后出血風險[18-20]。圍繞拔牙術的INR安全范圍，學者們進行了大量探索，但由于抗栓藥物種類繁多、適應證涵蓋范圍廣、患者自身條件差異大等因素影響，目前沒有普遍適用的推薦范圍，使得這一標準在不同的研究中有較大差異，拔牙手術的安全INR 為：小于2.5[21]，2.0～3.0[22]，小于3.5[23]，小于4[3]都有相關報道。從表1數據可知，INR目標值也在諸多拔牙安全INR范圍內，指南也建議接受VKAs治療的患者，接受牙科手術時繼續應用[1]。

表1 常見疾病的目標INRTab 1 Target INR for common diseases

另一類常見口服抗凝藥物為NOACs，臨床上主要用于預防非瓣膜病房顫患者的血栓形成和防治肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成[24]，因其在特定疾病中更高的安全性和有效性，以及無需頻繁檢測INR 值而應用日漸廣泛[24-25]。學者們針對服用兩種藥物拔牙術后出血風險的差異作出了探索，由于研究方法的不同，不同文獻中出血率差異較大，但整體上服用NOACs 的患者較服用華法林的患者拔牙術后出血率更低（NOACs 3.1%，華法林8.8%[8]；NOACs 1.5%，華法林3%[22]；NOACs 17.8%，華法林20%[26]；NOACs 10.5%，華法林15.3%[27]），但這些差異無統計學意義。對口服達比加群酯的患者，活化部分凝血活酶時間（acti-veated partial thromboplasting time，APTT）的比值（患者APTT/正常APTT）＞1.8，出血風險高[26]。針對口服NOACs 類抗凝藥患者行牙科手術的圍手術期管理的高質量研究還很欠缺，尚存在爭議，多數研究[17]認為口服NOACs 類抗凝藥患者接受拔牙手術時無需停藥，出血事件通過加壓止血、縫合、生物止血材料應用和傷口再處理都能解決；也有研究表明由于NOACs 類藥物半衰期較短，且維持時間不如VKAs長[22]，手術時間距離上次服藥時間長短與術后出血相關[26]，可把手術時間安排在藥物濃度低谷期[24]或選擇術后服藥[9]，有學者在實踐中把手術時間安排在服藥6 h 后[8]，出血率較低，有一定參考價值。文獻中報道常見NOACs 用法及半衰期見表2[22,24]。

表2 NOACs服用方式和半衰期Tab 2 Administration mode and half-life of NOACs

1.2 拔牙手術出血風險評估

不同的侵入性手術有不同的出血風險，對拔牙手術來說，歐洲心率協會認為拔除1～3顆牙齒是極低出血風險的手術[9]。Verma 等[24]認為1～3 顆牙齒出血風險為低風險，而拔除大于3顆牙齒或口腔軟組織切取活檢為中高風險。較多的拔牙數目意味著更大的創傷，對應更高的出血風險[18,28]。除了拔牙數目外，一些復雜牙如死髓牙、阻生智牙、埋伏牙的拔除過程需要翻瓣，也會帶來更大的創傷，導致出血風險的增加[29]。綜上，口腔外科醫師可以從手術本身出發去考慮如何規避風險，即制定手術計劃時控制一次拔牙的數目，當患牙拔除難度大，需要翻瓣、去骨時可選擇單顆、多次拔除所有患牙。

1.3 其他出血風險的術前管理

在臨床實踐中，當拔牙手術操作難度大、患者全身健康狀況差、口腔內炎癥較重的時候往往選擇預防性使用抗生素[30]。系統性綜述結果表明預防性使用抗生素能減輕患者拔牙后感染和干槽癥的風險，雖然相關證據強度較低[31]。然而，術前使用抗生素可能導致口服抗栓藥物患者拔牙術后出血的風險升高[18]；曾有病案報道口服抗栓藥物患者聯用阿莫西林[32]拔牙后嚴重出血，或聯用克拉霉素、紅霉素或甲硝唑時出現其他部位的出血事件[33-34]，其具體機制不明，或許與抗生素干擾腸道菌群從而影響了維生素K攝入相關[32]。

除了抗生素之外，一些合并其他系統性疾病的患者需要同時服用其他藥物，一些心血管用藥如胺碘酮（抗心律失常藥物）、阿托伐他汀和辛伐他汀（降血脂藥）、比索洛爾和氨氯地平（抗高血壓藥）；抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、氟西汀；抗真菌藥物如氟康唑等可與抗凝藥物相互作用增加出血風險[33]。但這些多數是散在病案報道，且不是針對拔牙后的研究，是否會增加拔牙術后出血的風險需要進一步研究，但值得引起臨床注意。

如前所述，口腔內炎癥是臨床上部分醫生拔牙前預防性使用抗生素的原因之一。炎癥也與口服抗栓藥物患者拔牙術后出血風險升高相關：研究表明患牙牙周炎[28]，拔牙術區急性感染史[20]以及拔牙同期的急性炎癥[29]是該類患者拔牙術后出血的危險因素。此外，高齡（＞75歲）是術后出血的危險因素[28,35]，當伴有一些全身疾病如惡性腫瘤、肝臟疾病、糖尿病、腎功能不全時，其發生拔牙術后的出血概率提高[21,35-36]。針對上述因素，在拔牙前應首先改善口腔衛生和控制炎癥，既可以減少抗生素使用需求，也可以避免炎癥帶來的出血風險。對于伴發的系統疾病，應當首先予以積極處理，待其控制良好之后再行拔牙手術，最大程度地減輕系統性疾病帶來的出血和其他并發癥風險。而抗生素的使用需綜合判斷，當出血風險因素大時則優先避免出血風險，避免術前抗生素的使用，從術中無菌操作、減少操作時間、術前術后加強口腔衛生維護等角度降低感染風險；而如果僅僅只是口服抗栓藥物而其他出血危險因素少時則可按臨床常規習慣使用抗生素，從術后加強止血措施方面減少出血風險。

1.4 完善術前檢查

任何患者在拔牙前都應完善術前檢查，口服抗栓藥物的患者在排除其他手術禁忌之外，還需關注其凝血功能。使用特定藥物（華法林）的患者一般會定期復查INR，但少數患者服藥依從性較差[37-38]，就診時自述指標正常，但術后即刻檢查往往與口述不符[39]，因此術前檢查INR十分必要。在臨床實踐中，如果缺乏獲得即刻數據的檢測條件，可以對該類患者采取預約就診制，要求患者攜帶術前2 周內的凝血功能報告，以便準確評估出血風險。

2 術中管理

2.1 心電監護拔牙

口服抗栓藥物的患者往往是全身情況復雜的老年患者，拔牙可能誘發一些心血管疾病如高血壓、冠心病等的急性發作，從而威脅患者安全。心電監護指采用心電監護儀對患者的生命指征（心率、脈搏、呼吸頻率、血壓、血氧飽和度）和心電圖實時監測，以便對生命體征改變迅速采取對應措施，可以提高治療的安全性[40]。

2.2 麻醉方式選擇

有研究[20,28]報道下牙槽神經阻滯麻醉是服用抗栓藥物患者拔牙術后出血的危險因素，筆者分析認為一方面是因為神經阻滯麻醉往往對應著復雜牙的拔除，因此這實際上也是高難度的拔牙手術過程中更大的創傷導致的；另一方面是對于手術難度不大，范圍小的拔牙手術，臨床上一般采用含腎上腺素的阿替卡因進行局部浸潤麻醉，其中的腎上腺素含有縮血管的作用，或許可以一定程度上減少出血。在臨床實踐中，一般優先選擇浸潤麻醉，因阻滯麻醉組織間穿行路徑比較長，有刺破組織和血管引發血腫的風險；如無法避免，則應熟練掌握解剖位置，避免帶來額外的出血風險。

2.3 手術時機的選擇

將手術安排在早上可以更好地對口服抗栓藥物患者進行監測，延長留觀時間，以便及時處理出血并發癥。此外，由于抗血小板藥物和VKAs類藥物效果持續時間較長；而NOACs 半衰期較短，起效迅速，若要考慮從手術時機這一方面控制出血風險主要是針對NOACs 類藥物。有文獻[24]建議可把手術安排在藥物濃度低谷期，即延長手術時機與服藥時間之間的間隔，有研究[8]將這一時間控制在大于6 h；2018年歐洲心率協會指南中提出出血風險高的患者可省略達比加群酯或阿哌沙班的前半天用藥，在術后6 h之后再服藥，如表3所示，可作為參考。筆者的經驗是不干預NOACs 類藥物的使用，而加強術后觀察和止血措施，如輔助使用明膠海綿等預防出血，尚未見嚴重出血事件。

表3 服用NOACs患者拔牙時機和藥物管理Tab 3 Timing of tooth extraction and drug manage‐ment in patients taking NOACs

2.4 手術技巧的把握

微創拔牙就是在拔牙過程中，通過使用標準的拔牙器械，應用微創的手術技巧，使拔牙過程對患者產生的身心創傷和影響最小化，具有手術時間短，術中、術后并發癥少，患者心理畏懼程度低等優點[41]。如前所述，較大的創傷會帶來出血風險的升高，因此臨床醫生應當提高手術技巧，將微創拔牙的理念貫穿拔牙的整個流程中。

3 術后管理

3.1 術后止血的措施

臨床上，拔牙術后常規囑患者咬棉球有效壓迫止血30 min。對于是否對傷口進行縫合，筆者的考慮主要依據術后軟組織瓣是否有動度，如在拔除一些前磨牙時，沒有翻瓣，并不會采取縫合的措施；而對一些埋伏阻生牙，需要翻瓣暴露視野，術后軟組織瓣動度較大，則會進行縫合。對口服抗栓藥物的患者來說，其凝血功能受到不同程度的抑制，可以延長術后留觀時間，并囑患者延長有效壓迫的時間。研究[22]表明這類患者發生術后出血（拔牙后壓迫30 min 傷口仍有活動性出血）時，通過延長30 min 壓迫時間就能解決超過60%的出血事件。進一步的止血措施包括止血材料填塞、縫合、傷口再處理、會診住院治療等[42-43]，超過99%的患者通過專科局部止血措施即可達到止血，僅有極少數患者需要住院治療[5]。常見的止血材料有明膠類、氧化纖維素類、纖維蛋白類、自體血液制品等[27,44]，國內文獻報道的產品主要有膠原蛋白海綿、新型牙周塞治劑、口腔創護貼、納米貼以及復合水凝膠等[43]；氨甲環酸主要以漱口液的形式使用，在國外研究中應用較多[45]。此外，一些新型的止血材料如再生氧化纖維素[42]、Hemcon Dental Dressing（以殼聚糖為基質的生物止血材料）[46]、Feracrylum Gel（一種新型凝膠）[47]也在不斷地被研究和運用，術者可根據自己的臨床經驗選擇相應止血材料輔助止血。

3.2 加強術后護理

一方面要加強健康教育，告知其發生術后出血的風險相較于其他拔牙患者更高，要引起重視，并告知其術后滲血的現象和出血后的簡單處理措施，避免引起不必要的恐懼；另一方面要向患者本人和陪護家屬都強調術后注意事項，包括避免吸吮、吐痰、用力鼓漱等動作，進溫涼飲食，術后冰敷，避免劇烈運動和減少說話頻率等。

3.3 止痛藥的合理應用

非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、選擇性5-羥色胺抑制劑（selective serotonin inhibitors，SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）由于影響血小板活性，與抗凝藥物合用時會增加出血風險[33]。口腔拔牙術后常用的止痛藥布洛芬和雙氯芬酸鈉屬于NSAIDs 類藥物，按前述觀點與抗凝藥物合用會增加出血風險；而利伐沙班被報道與阿片類藥物合用會增加術后出血風險[48]。因此，在術后開具處方時應謹慎，可用其他類型止痛藥代替。口服華法林患者避免應用NSAIDs，包括環氧化物酶-2-選擇性非甾體類抗炎藥物[1]。

3.4 術后隨訪

患者術后止血離開臨床監護后，常因術后護理不當發生出血，因此建立術后隨訪機制可以及時了解患者情況，指導患者進行正確的處理；患者如出現任何問題，也可在第一時間和醫護人員取得聯系，緩解患者的緊張和焦慮心情。

4 結語

隨著人口老齡化和社會經濟水平的提高，心血管患病人數逐漸增加并趨向低齡化，因此口服抗栓藥物患者會越來越多，這類患者的拔牙圍手術期管理相對于其他患者更加復雜。本共識從術前、術中、術后三方面總結了該類患者拔牙時應該注意的問題，希望能對廣大口腔外科醫師的工作起到一定的幫助。目前已經發表的研究納入標準比較寬泛，缺乏針對特定疾病背景患者的高質量研究，未來還需要更細致地探索，才能有證可循地按疾病背景對這些患者做個性化管理。

致謝：感謝劉濟遠副教授和黃金霞醫師對本文文獻資料收集所做出的貢獻。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。