非藥物干預措施對癌癥患者癥狀群干預效果的網狀Meta分析

何聰聰，孟利敏，劉慧珍，郭秀芳，王菲菲，林棟美

據統計，2020年全球有1 930萬新發癌癥病例［1］。癌癥患者在疾病進展和/或治療過程中會出現多種癥狀，且癥狀常以癥狀群（symptom cluster）的形式存在。癥狀群的出現會降低癌癥患者治療效果和生活質量，甚至縮短其生存期，因此亟須對癌癥患者癥狀群進行整體性干預，以緩解患者的癥狀負擔，提高癥狀管理效果［2-3］。目前針對癌癥患者癥狀群的非藥物干預措施可分為心理干預、運動干預、傳統中醫療法、綜合干預等；既往研究多側重對單一非藥物干預措施與常規護理在減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度中的效果進行比較，缺乏對不同非藥物干預措施的直接比較研究，何種非藥物干預措施效果最佳尚有分歧［4］。網狀Meta分析是一種可實現間接比較的統計分析方法，在無直接比較的原始研究的情況下，被用來評價和衡量多種干預措施在類似的受試者中的有效性和安全性，并支持按照某一結局指標對干預措施的優劣進行排序，可為臨床研究提供更有針對性和可靠的依據［5］。因此，本研究運用網狀Meta分析的方法，系統評價不同非藥物干預措施對癌癥患者癥狀群嚴重程度的干預效果，以期為醫護人員選擇最佳干預方案提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：年齡≥18歲，經病理學、影像學或骨髓穿刺確診為癌癥患者。（3）干預措施：試驗組采用非藥物干預，包括穴位按摩、正念減壓等，對照組采用非藥物干預/常規護理/空白對照。（4）研究工具：采用安德森癥狀評估量表（M. D. Anderson Symptom Inventory，MDASI）對癌癥患者進行癥狀評估。（5）結局指標：癌癥患者癥狀群的嚴重程度。

1.1.2 排除標準 （1）患者接受過同期手術治療；（2）無法獲取原始數據，以及數據無法提取/合并的文獻；（3）重復發表的文獻；（4）質量等級為C的文獻；（5）非中英文文獻。

1.2 檢索策略 于2021年9月，計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊全文數據庫、The Cochrane Library、PubMed、Web of Science及Wiley Online Library，獲取關于非藥物干預措施對減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度效果的研究，檢索時限均為建庫至2021年9月。同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞為：腫瘤/癌癥，癥狀群/癥狀集/癥候群/癥狀簇，管理/干預。英文檢索詞為：“oncology/cancer/tumor/neoplasms/carcinoma/neoplasms［Mesh］/carcinoma［Mesh］”，“symptom clusters/concurrent symptoms/multiple symptoms/syndrome［Mesh］”，“management/intervention”。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第3方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，剔除無法獲取全文的文獻，以及排除不符合納入標準的中/英文文獻。采用統一的資料提取表對納入的文獻進行資料提取，內容主要包括：第一作者，發表年份，國家，研究對象類型、病程與年齡，病例數，干預措施、時長、頻率與癥狀群，指標測評時間。

1.4 文獻偏倚風險評價 由2名研究者獨立采用Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入文獻的偏倚風險進行評價，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究對象或干預者實施盲法、對結果測評者實施盲法、數據結果的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚7個方面［6］。每個條目采用“低偏倚風險”“高偏倚風險”和“不清楚”進行評價。若文獻完全滿足評價標準，文獻質量等級為A；若部分滿足評價標準，文獻質量等級為B；若完全不滿足評價標準，文獻質量等級為C［6］。本研究最終納入A、B級文獻。在評價文獻偏倚風險的過程中，若產生分歧，由第3方裁決或經雙方協商達成一致。

1.5 統計學方法 運用RevMan 5.3軟件進行異質性檢驗、傳統Meta分析和發表偏倚檢驗，連續性變量采用標準化均數差（SMD）及95%置信區間（95%CI）表示合并效應量。采用Q檢驗判斷研究間是否存在異質性，同時結合I2評估異質性大小。若I2＜50%且P＞0.10，選用固定效應模型進行分析；若I2≥50%且P≤0.10，則通過敏感性分析探討異質性的來源，在排除臨床或方法學異質性后采用隨機效應模型進行分析。同時運用漏斗圖對發表偏倚進行評價。利用Addis 16.6軟件繪制網絡證據圖，分析納入研究是否具備網狀Meta分析的前提條件。基于貝葉斯框架及馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法對數據進行分析和處理。在Addis 16.6軟件中設置4條馬爾可夫鏈，初始值為2.5，退火迭代20 000次，模擬迭代50 000次，細化迭代10次，并采用潛在標尺減少因子（PSRF）評估模型收斂性，當PSRF趨向于1時，提示模型收斂程度滿意，一致性模型分析結論的可信度較高。當證據網絡存在閉環時，直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷，P＜0.05時可認為不一致性明顯。通過累積排序概率圖下面積（SUCRA）呈現每個干預措施成為最佳干預的可能性。0≤SUCRA≤1，為1時提示干預措施絕對有效，為0時則提示干預措施絕對無效。根據SUCRA值的大小進行干預措施優劣的排序。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初步檢索獲得英文文獻1 767篇、中文文獻834篇，采用Note Express軟件剔除重復文獻99篇，經閱讀文題和摘要剔除與主題無關的文獻后剩余文獻55篇，通過閱讀全文剔除文獻43篇，最終納入7篇［7-13］中文文獻、5篇［14-18］英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of the literature screening

2.2 納入文獻基本特征及質量評價結果

2.2.1 納入文獻基本特征 12篇［7-18］文獻發表于2012—2021年；樣本量合計1 116例（其中試驗組555例，對照組561例）；研究對象年齡主要集中在50～60歲；分別有5篇［8-10，15-16］、6篇［7-8，11-14］文獻未限定癌癥種類、病理分期；共涉及8種非藥物干預措施、6組癥狀群，8種非藥物干預措施分別為認知行為干預、正念減壓、穴位按摩、多模態運動、運動與健康咨詢、耳壓貼穴、敘事護理、注意力控制，6組癥狀群分別為能量缺乏癥狀群、胃腸道癥狀群、心理癥狀群、大腸癌造口相關癥狀群、肝癌相關癥狀群和口腔癥狀群。納入文獻均詳細描述了干預的時長、頻率等內容。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of included randomized controlled trials

2.2.2 納入文獻質量評價結果 12篇［7-18］文獻中，2篇［15-16］為A 級文獻，10 篇［7-14，17-18］為 B 級文獻；8 篇［7-9，12-13，15-16，18］報告了隨機序列產生的具體方法；2篇［15-16］提及了盲法及分配隱藏的具體實施細節；7篇［7，12，14-18］數據完整性較好。納入文獻偏倚風險評價結果見表2。

表2 納入文獻的偏倚風險評價結果Table 2 Bias risk assessment results of included randomized controlled trials

2.3 異質性檢驗及傳統Meta分析結果 納入的12篇［7-18］文獻共涉及9種比較方案。在相同比較方案下，異質性檢驗（認知行為干預比常規護理、正念減壓比常規護理、穴位按摩比常規護理、多模態運動比常規護理）結果顯示，I2＜50%且P＞0.05，故采用固定效應模型進行傳統Meta分析。傳統Meta分析結果顯示：認知行為干預、正念減壓、穴位按摩、多模態運動、耳壓貼穴對癌癥患者癥狀群嚴重程度的改善效果優于對照組干預措施（P＜0.05）；運動與健康咨詢、敘事護理在改善癌癥患者癥狀群嚴重程度方面與常規護理相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖2 不同非藥物干預措施對癌癥患者癥狀群嚴重程度影響的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of the effects of different non-pharmacological interventions on the severity of symptom clusters in cancer patients

2.4 癌癥患者癥狀群干預措施網絡證據圖 納入的12篇［7-18］文獻均為雙臂研究，除1篇［15］文獻比較了兩種非藥物干預措施的優劣外，其余文獻均為單一非藥物干預措施與常規護理的優劣比較研究。基于直接比較數據形成網絡證據圖：比較認知行為干預與常規護理的研究最多，比較多模態運動、正念減壓、穴位按摩與常規護理的研究較多，9個干預節點未形成三角形閉合環，見圖3。本研究納入的干預措施之間存在直接或間接證據，適合進行網狀Meta分析。

圖3 癌癥患者癥狀群非藥物干預措施的網絡證據Figure 3 Evidence network plot of differentnon-pharmacological interventions on the severity of symptom clusters in cancer patients

2.5 不同非藥物干預措施對減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度效果的網狀Meta分析

2.5.1 收斂性和一致性檢驗 本研究構建的貝葉斯模型，馬爾可夫鏈的上下波動較小，迭代軌跡趨于穩定水平，且PSFR接近1，提示模型收斂程度滿意，故采用一致性模型進行網狀Meta分析。由于9個干預節點未形成三角形閉合環，無須開展一致性評價。

2.5.2 網狀Meta分析結果 網狀Meta分析顯示：對于減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度的效果，穴位按摩優于除正念減壓外的其他干預措施（P＜0.05），正念減壓優于常規護理〔SMD=1.70，95%CI（0.12，3.11），P＜0.05〕 與 敘 事 護理〔SMD=1.86，95%CI（0.03，3.54），P＜0.05〕， 認 知 行為干預優于多模態運動〔SMD=0.77，95%CI（0，1.55），P＜0.05〕、 常 規 護 理〔SMD=1.12，95%CI（0.54，1.78），P＜0.05〕與敘事護 理〔SMD=1.27，95%CI（0.15，2.45），P＜0.05〕，見表 3。

表3 不同非藥物干預措施減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度效果的網狀Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis of the efficiency of different interventions on relieving the severity of symptom clusters in cancer patients

2.5.3 非藥物干預措施對減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度的優劣排序 對SUCRA進行定性檢驗，結果顯示，穴位按摩干預效果最好，正念減壓次之，敘事護理、運動與健康咨詢效果較差。SUCRA排序：穴位按摩＞正念減壓＞認知行為干預＞耳壓貼穴＞注意力控制＞多模態運動＞常規護理＞敘事護理＞運動與健康咨詢，見表4。

表4 不同非藥物干預措施對癥狀群嚴重程度干預效果的累積排序概率圖下面積（×100%）Table 4 The surface under the cumulative ranking curve of the intervention effect on the severity of symptom clusters by different interventions

2.6 發表偏倚檢驗 由圖4校正-比較漏斗圖可看出，納入研究大致分布于垂直線兩側，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

圖4 不同非藥物干預措施對癥狀群嚴重程度干預效果的校正-比較漏斗圖Figure 4 Adjusted funnel plot comparing different interventions on relieving the severity of symptom clusters in cancer patients

3 討論

3.1 穴位按摩對癌癥患者癥狀群干預效果最佳 本研究累積排序概率結果顯示，穴位按摩對癌癥患者癥狀群的干預效果最好，國內外相關研究也證實了穴位按摩在減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度中效果明顯［9，19］。穴位按摩作為一種傳統中醫療法可有效緩解癌癥患者的軀體癥狀群，提高患者舒適度，進而有助于提升其生活質量。中醫認為，經絡聯絡臟腑及四肢，病變時相互影響，治療時相互作用［20］。例如：足三里穴是“足陽明胃經”的主要穴位之一，具有調理脾胃、降逆利氣的作用；內關穴是手厥陰心包經的常用腧穴之一，具有鎮靜止痛、解表泄熱的作用。通過按摩上述穴位，可有效改善癌癥患者疼痛、疲乏及消化道相關癥狀群。穴位按摩、耳壓貼穴隸屬中醫傳統療法范疇，在癌癥防治領域得到廣泛運用并取得良好效果。然而，目前穴位按摩、耳壓貼穴主要應用于獨立的臨床試驗中，在臨床實踐中，因缺少專業人員指導，其尚未得到充分的應用。未來，可加大對中醫保健從業人員的非侵入性傳統中醫療法培訓力度，鼓勵其為癌癥患者提供穴位按摩指導和服務，倡導將穴位按摩、耳壓貼穴等納入健康教育計劃中，最終在緩解癌癥患者癥狀負擔的同時，減輕醫務人員的工作負擔。

3.2 正念減壓對癌癥患者癥狀群干預效果較好 癌癥患者由于疾病本身或治療等因素承受著心理和生理的雙重壓力，常會陷入負性情緒中，而負性情緒又可導致其軀體癥狀進一步加重，最終形成互為因果的惡性循環，進而嚴重影響患者的生活質量［21］。正念減壓以“正念”為基礎，是一種系統性的壓力管理技術，能夠有效緩解個體的壓力，促進個體身心健康［22］。例如：冥想及情緒管理等方法的實施，有助于緩解患者的焦慮及悲傷感，促使患者以非批判、積極的態度對待疾病，進而有利于緩解睡眠障礙等其他癥狀。既往研究結果表明，正念減壓雖然能夠有效減輕癌癥患者的心理和生理癥狀，但對于持續改善癌癥患者部分癥狀，如疼痛、疲乏、睡眠障礙等的效果不明確［23-25］。究其原因，可能與以下幾點原因有關：首先，隨著癌癥治療的深入，患者病情得到控制，部分生理癥狀（如疼痛）得到明顯緩解，此時患者的醫療費用支出呈現減少趨勢，心理負擔明顯減輕，故而其癥狀改善幅度趨于平穩；其次，隨著治療時間的延長，患者易感倦怠，進而導致干預效果不明顯。因此，未來研究需深入探討正念減壓療法的最佳干預時長及長期干預效果，并基于癥狀群發生機制探究不同干預時長的正念減壓訓練導致干預效果差異的原因。

3.3 敘事護理、運動與健康咨詢對癌癥患者癥狀群干預效果不明顯 敘事護理鼓勵患者通過講故事的形式將個人經歷和感受表達出來，促使患者以積極的態度應對未來生活中的負性事件［26］。網狀Meta分析結果顯示，敘事護理對癌癥患者癥狀群的干預效果弱于常規護理；傳統Meta分析結果顯示，敘事護理在改善肝癌患者肝癌相關癥狀群嚴重程度方面與常規護理相比無明顯差異，與張麗麗等［27］的研究結果相一致。分析其原因可能是：對于肝癌引起的疼痛、疲乏等特異性癥狀，非藥物干預措施對其改善效果較為有限，多僅能通過藥物緩解。因此，建議醫務人員采取藥物與非藥物聯合干預的方式控制癌癥患者的癥狀群，進而緩解癌癥患者的癥狀困擾，提高其生活質量。

運動與健康咨詢是一種將監督鍛煉、放松訓練與飲食指導相結合的綜合干預策略。網狀Meta分析結果顯示，運動與健康咨詢對癌癥患者癥狀群的干預效果弱于常規護理；傳統Meta分析結果顯示，運動與健康咨詢在改善白血病患者能量缺乏癥狀群嚴重程度方面與常規護理相比，差異無明顯統計學意義，這與國內相關研究的結果不一致［28］。究其原因可能是：JARDEN等［18］研究中，納入的研究對象為化療期患者，而化療可引起患者相關癥狀群的嚴重程度進一步加重，從而導致干預效果不佳。醫護人員在對癌癥患者癥狀群進行非藥物干預時：應考慮到患者所處的治療時期；需在合適的時機采取適當的綜合性非藥物干預措施，以提高癥狀群管理的效果。

本研究局限性及進一步研究建議：

（1）本研究并未根據癥狀群的不同進行亞組分析，可能導致結果特異性不強，未來可深入分析不同非藥物干預措施對同一癥狀群的干預效果。（2）本研究雖然對非藥物干預措施的優劣進行了排序，但暫無法解釋排列順序形成的原因，主要原因是國內外僅有少量研究將不同非藥物干預措施進行直接比較，大部分研究僅探討了某一種非藥物干預措施與常規護理相比在改善癌癥患者癥狀群嚴重程度中的效果；今后需著力開展“三臂”研究，基于癥狀群發生機制深入探究排列順序形成的原因。（3）納入多數研究的結局指標僅包括癥狀群的嚴重程度（干預效果），較少關注患者的主觀感受；建議研究者未來在開展有關癌癥患者癥狀群的干預性研究時，適當增加次要結局指標，如患者的依從性、滿意度等，從多個角度探究癥狀群干預措施的有效性，進而增強研究結果的臨床適用性，同時研究者還可深入探討藥物與非藥物聯合干預模式對減輕癌癥患者癥狀群嚴重程度的效果，從而提升非藥物干預措施在癌癥患者癥狀群干預中的臨床應用前景。

作者貢獻：何聰聰負責文章的構思與設計、論文撰寫；孟利敏、林棟美負責文章的可行性分析，并對文章整體負責，監督管理；何聰聰、郭秀芳、王菲菲負責文獻/資料收集；何聰聰、劉慧珍負責文獻/資料整理；何聰聰、林棟美負責論文的修訂；劉慧珍、林棟美負責英文的修訂；林棟美負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。