鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑除降糖以外的作用及研究進展

毛英，熊莉云，呂敬龍，郭蓮

1.川北醫學院，四川南充 637000；2.重慶大學附屬三峽醫院內分泌科，重慶 404000；3.重慶大學附屬三峽醫院血液內科，重慶 404000

糖尿病作為一種嚴重威脅人類健康的主要代謝性疾病，目前在中國成年人中的發病率超過10%，預計到2045年全球將有約6億糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）患者比例超過90%［1］。T2DM是一種由遺傳和環境因素等多種復雜因素共同引起的代謝性疾病，通常與肥胖、高血壓、血脂紊亂、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關。糖尿病使心血管疾病（CVD）患病率增加2～4倍，而合并CVD又可增加糖尿病患者的心血管死亡風險，據統計，糖尿病總死因中心血管死亡比例約為43%［2］。糖尿病腎病（DN）是糖尿病的重要并發癥，T1DM中其患病率約40%，T2DM患者中約有25%最終合并DN［3］，DN是進展為終末期腎病的主要原因，也是導致T2DM進展和死亡的重要原因。此外，并發DN的糖尿病患者心血管疾病發病率明顯增加。NAFLD是T2DM的另一種常見并發癥，其共同患病率約70%，二者可相互促進［4］。對于病程較長、合并多種慢性并發癥以及合并癥的T2DM患者，現有的降糖藥物如二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、a-糖苷酶抑制劑及胰島素已無法達到理想的治療效果，并且可能會引起低血糖、乳酸性酸中毒、高心血管風險等不良反應。因此，作用于新靶點的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）受到了臨床醫生的廣泛關注。目前，SGLT2i已逐步應用于臨床并顯示出良好的降糖作用，其對心血管、腎臟及NAFLD的有益作用也被多項臨床研究證實。本文概述了SGLT2i的作用機制及其降糖外作用的新進展。

1 SGLT2抑制劑的作用機制

鈉-葡萄糖轉運體（SGLTs）是一種存在于小腸黏膜和腎近曲小管的轉運基因家族，主要分布在腎小管管腔側，它將Na+與葡萄糖重吸收進腎小管管壁細胞內，再通過管壁側的葡萄糖轉運體（GLUTs）將葡萄糖轉運至血液循環，以供機體利用［5］，其中SGLT2位于近端腎小管前段，負責重吸收原尿中約90%的葡萄糖。糖尿病患者腎小管細胞的SGLT2的表達及活性上調，促進尿糖的重吸收，升高腎糖閾，使患者體內維持高血糖狀態并形成惡性循環［6］。SGLT2i可選擇性作用于SGLT2，減少原尿中葡萄糖的重吸收，促使過多的葡萄糖通過尿液排出體外，降低機體的血糖水平。這種作用機制取決于血糖水平及腎臟，不受胰島素作用及胰島功能的影響。尿糖排出增加可導致機體熱量明顯減少和體重減輕，并引起滲透性利尿和血壓降低。除了降糖作用外，SGLT2i還可以減少尿蛋白，延緩腎臟病變進展；減輕體質量、減少氧化應激和炎癥、改善肝脂肪變性，具有保護心血管、改善NAFLD的作用。目前國內批準上市的SGLT2i有達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。

2 SGLT2i的腎臟保護作用

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的嚴重并發癥之一，約40%的糖尿病患者會發生DN，其病理特征包括足細胞足突融合和脫落、基底膜增厚、內皮細胞糖萼減少、系膜細胞外基質堆積和腎小球硬化等［7］，臨床表現為持續白蛋白尿和（或）腎小球濾過率進行性下降，其病理生理改變可能與高血糖、血流動力學改變、高血壓、氧化應激和炎癥反應等有關［8］。腎功能異常初期表現為腎小球高濾過，長期高糖狀態使腎近端小管SGLT2對葡萄糖的重吸收增加，同時增加Na+重吸收，使流經致密斑的Na+濃度降低，通過舒張入球小動脈，導致腎小球高濾過［9］。相反當使用SGLT2i后，可收縮腎入球小動脈，改善高濾過狀態。這一點在DECLARE-TIMI58研究［10］的亞組分析得到了證實，治療6個月時，達格列凈組的eGFR降低較對照組明顯；治療2年時兩組平均變化無明顯差異，在第3年和第4年時，達帕列凈的eGFR平均下降低于對照組。因此SGLT2i初期可降低eGFR減輕腎小球高濾過，長期治療則減少eGFR下降，延緩腎功能衰竭。高糖環境下，晚期糖基化終末產物（AGEs）累積可激活一系列信號通路，活化下游靶物質，誘導足細胞損傷，導致腎小球濾過率增加、蛋白尿形成［11］。蛋白尿不僅是腎損害的表現，還可引起腎小球硬化、腎小管細胞損傷，加速腎臟病理損害。在CANVAS研究中，共納入10 142名T2DM和高心血管風險患者，結果顯示，卡格列凈可連續降低甚至逆轉蛋白尿，使蛋白尿進展風險較安慰劑組降低27%，并使腎臟替代治療或腎臟死亡風險降低40%［12］。CREDENCE研究中［13］涉及4 401名患有T2DM和具有蛋白尿的慢性腎病患者，該研究也證實，卡格列凈降低腎臟復合終點（肌酐加倍或腎臟死亡）風險34%，降低終末期腎病風險32%，并且使尿白蛋白肌酐比降低31%。值得注意的是，該研究中所有參與的患者均給與了足量長期的腎素—血管—緊張素抑制劑基礎治療。高血壓是慢性腎病的危險因素，參與DN的加速進展。而SGLT2i可促進腎小管排泄葡萄糖，通過滲透效應增加水鈉的排泄，減輕前負荷產生降壓作用［14］，減少高血壓引起的腎微血管損害。長期高血糖通過多種機制導致氧化應激和腎臟炎癥，促進DN的發生發展。許多炎癥相關因子高表達于DN患者的腎組織中。糖尿病環境中Toll樣受體-4（TLR-4）在腎臟表達升高和刺激增加會激活NF-κB信號通路，加重腎小管間質炎癥［15］，研究發現［16］，恩格列凈治療4周后，可使NF-κB信號通路活性下調，降低HMGB1，RAGE和TLR-4水平，減少腎組織中炎癥細胞因子和趨化因子如TNF-α、MCP-1、IL-6、AGP水平，減輕腎臟炎癥；此外，SGLT2i還能改善腎臟氧化應激，增強抗氧化防御機制。由此可見，SGLT2i具有較好的腎臟保護作用。基于多項臨床試驗結果，2020 ADA指南提出：對于伴有DN的T2DM患者，為降低CKD進展和（或）心血管事件風險，推薦使用SGLT2i（證據級別A）。

3 SGLT2i的心血管保護作用

目前已有多個臨床試驗證實SGLT2i對于心血管具有保護作用。在EMPA-REG研究中［17］，研究者將7 000例患有糖尿病和心血管疾病的患者隨機分為依格列凈組或安慰劑組，結果顯示，觀察組不良心血管事件復合終點（心血管死亡，非致命性心肌梗死或卒中）的發生率較安慰劑組降低約14%，心血管死亡風險降低38%，心力衰竭住院率也降低32%。Credence研究也顯示［18］，卡格列凈治療組心血管死亡、心肌梗死或中風的風險較安慰劑組降低20%、心力衰竭住院風險降低39%。上述研究數據證實SGLT2i具有降低T2DM患者的心血管事件的作用，但它們是否促進直接的心臟效應仍不清楚。左心室質量是心血管事件強有力的預測因子，有研究［19］試圖確定恩格列凈是否會降低T2DM和冠心病患者的左心室（LV）質量，97名參與者被隨機分配到觀察組和安慰劑組，主要觀察結果是心臟MRI測量的左室容積指數（LVMi）與體表面積（BSA）的6個月變化。結果顯示，恩格列凈可顯著降低6個月后的LVMi，提示其改善心血管事件終點可能與改善左室質量相關。在關于SGLT2i的眾多有研究中，其對心衰的治療作用獲得了人們的關注。在DAPA-HF研究中［20］，共納入4 744名慢性心衰（EF均＜40%且NHYA分級心功能II-III級）患者，隨機分配為達格列凈組和安慰劑組，隨訪18個月后，結果顯示達格列凈可明顯降低心血管死亡和心衰惡化風險，且使糖尿病患者和非糖尿病患者風險分別下降25%和27%，提示達格列凈治療心衰獨立于降糖作用。目前SGLT2i的心臟保護作用機制仍不明確，有研究認為SGLT2i可降低血糖及胰島素水平，并作用于胰島α細胞升高胰高血糖素，使胰島素/胰高血糖素比下降，促進脂肪組織脂解作用，使心肌優先利用酮體、游離脂肪酸、支鏈氨基酸［21］，增加心肌ATP并增強心肌收縮力，減少心肌耗氧，產生心臟保護作用［22］。此外，SGLT2i的心臟保護作用還可能與影響電解質、細胞內外鈉-氫及鈉-鈣離子交換［23］以及抑制和延緩心臟纖維化進程相關。

4 SGLT2i對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的作用

NAFLD是指除酒精和其他明確肝損傷因素引起的肝臟內脂肪蓄積，其病理改變包括肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化，甚至進展為肝硬化和肝細胞癌。NAFLD已成為慢性肝病的第一大病因，全球患病率為25%，在合并T2DM患者中的患病率增長為37%～55%［24］，合并T2DM不僅增加NAFLD患者發生肝纖維化、終末期肝病及HCC的風險，還使其肝病相關病死率明顯上升［25］，NAFLD與代謝關系密切，因此有學者提出將NAFLD重新命名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），并完善其診斷標準，這將為NAFLD的診斷及治療提供幫助。NAFLD目前尚無特異的治療藥物，自SGLT2i用于治療T2DM后，其對NAFLD的保護作用引起了人們的關注。肥胖是NAFLD的危險因素之一，當體重增加時，游離脂肪酸升高、炎癥和氧化應激增強，高濃度的游離脂肪酸和內臟脂肪促使肝臟產生炎癥細胞因子，促進NAFLD進展［26］。Kuchay等［27］將50名T2DM和NAFLD患者隨機分配到依帕列凈組或對照組，20周后測量肝臟脂肪的變化及ALT等水平的變化，結果顯示，依帕列凈可降低肝臟脂肪，改善T2DM和NAFLD患者的ALT水平。Kahl等［28］也發現，依帕列凈可有效降低T2DM患者的肝脂肪，并降低循環尿酸和提高脂聯素水平，促進NAFLD的早期治療。因此SGLT2i不僅可減輕體重，減少內臟脂肪［29］，還能降低肝酶，改善肝功能。SGLT2i治療可使胰島素血糖和胰島素降低，阻滯胰島α細胞中SGLT導致胰高血糖素水平增加［30］，使胰島素/胰高血糖素比值降低，促進脂肪分解，緩解局部組織的脂毒性。SGLT2i還可延緩肝臟纖維化改善肝功能。Itani等［31］用卡格列凈治療35例NAFLD患者，在基線、3個月和6個月隨訪時測量體重和AST等肝功能標志物及肝纖維化標志物如鐵蛋白，FIB-4指數值。結果顯示體重和血清AST，鐵蛋白等標志物水平均顯著下降。有研究發現，SGLT2i還可延緩HCC進展、抗炎、抗氧化應激產生肝臟保護作用。因此SGLT2i可能是改善NAFLD患者肝損傷的重要治療方式，但上述實驗存在納入病例少，隨訪時間短的缺點，仍需進一步深入的臨床研究。

5 SGLT2i的安全性

5.1 酮癥酸中毒（DKA）

在SGLT2i的臨床研究及監測中，極少數糖尿病患者出現酮癥酸中毒。有研究顯示［32］，達格列凈組較安慰劑組DKA發生風險更高（HR 2.18，95%CI 1.10～4.30）。Fralick等［33］研究也發現，與對照組相比，SGLT2i可使DKA的風險增加2倍。已報告的SGLT2相關性DKA病例多數伴有代謝性應激因素（如手術、運動過度、心梗、卒中、嚴重感染、長時間禁食等誘因）。SGLT2i引起DKA風險增加可能與其減少糖酵解、促進糖異生、升高胰高血糖素水平及增加脂肪分解、減少酮體排出有關，專家建議對于接受達格列凈治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的（如惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促）［34］，無論血糖水平如何，均應評估其是否出現酮癥酸中毒，因為即便血糖正常也有可出現SGLT2i相關酮癥酸中毒。積極完善血酮體、血氣分析檢查，若診斷明確應立即停用SGLT2i，并按照DKA治療程序進行治療。

5.2 泌尿生殖道感染

SGLT2i治療可增加糖尿病患者的尿糖排泄，可能利于細菌真菌生長而增加感染風險。研究顯示［35］，使用SGLT2i可使泌尿生殖道感染風險增加約3倍，女性報告感染事件頻率高于男性。一項系統回顧和薈萃分析顯示［36］，雖然SGLT2i和尿路感染總體上沒有關聯，但更高劑量的達帕列凈與生殖道感染風險增加相關。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎，但多為輕到中度感染且常規抗感染治療有效，因此使用SGLT2i過程中，應監測患者是否出現感染的癥狀和體征并給予相應治療。

6 結語

目前，新型降糖藥物SGLT2i已廣泛運用于臨床，除降糖作用外，更多的有益作用如腎臟保護作用、心血管保護作用及對非酒精性脂肪性肝病的保護作用也不斷被發掘，彌補了傳統藥物治療中無法滿足的需求。但這些降糖外作用的機制仍不十分明確，有待通過更多的基礎研究及臨床試驗深入探索。此外，SGLT2i的藥物安全性也越來越引起人們的重視，臨床工作者應根據患者個體情況正確評估風險與收益，為患者帶來最大程度的獲益。