NT-proBNP對(duì)膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值

李海榮，錢(qián) 振，田小溪，校建波，王 琦，黃 潭，王繼鵬，王佳寧

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，陜西西安 710038

膿毒性休克又稱感染性休克，是一種臨床常見(jiàn)急危重癥，患者多存在持續(xù)的循環(huán)、代謝異常，較膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。調(diào)查顯示，全球每年新發(fā)的膿毒癥患者中有25%～30%死于膿毒性休克[2]，膿毒性休克已嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康。早期容量復(fù)蘇是膿毒癥和膿毒性休克患者循環(huán)障礙的重要干預(yù)措施，能夠降低病死率，改善患者預(yù)后，現(xiàn)已得到廣泛認(rèn)可。然而研究發(fā)現(xiàn)，容量復(fù)蘇后仍有約50%重癥患者對(duì)容量復(fù)蘇的反應(yīng)性差，不恰當(dāng)?shù)娜萘繌?fù)蘇還會(huì)導(dǎo)致心臟容量負(fù)荷過(guò)大、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、低氧血癥和多臟器功能不全，增加患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，評(píng)估膿毒性休克患者容量反應(yīng)性對(duì)指導(dǎo)液體復(fù)蘇至關(guān)重要。N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是B型腦利鈉肽(BNP)的前體，主要由心肌細(xì)胞合成，是目前公認(rèn)的一種心力衰竭標(biāo)志物[4]。研究表明，NT-proBNP的合成、降解與膿毒癥發(fā)生時(shí)的相關(guān)炎癥因子及內(nèi)毒素密切相關(guān)，其在心臟容量負(fù)荷增加情況下可大量分泌，能有效反映容量負(fù)荷與心室壓力的變化，與心臟功能呈負(fù)相關(guān)[5]。有研究證實(shí)，膿毒癥患者NT-proBNP和BNP水平明顯升高，與病情程度呈正相關(guān)[6]，提示二者可用于判斷容量負(fù)荷狀態(tài)，有望成為預(yù)測(cè)膿毒性休克患者心臟容量負(fù)荷的潛在指標(biāo)，以指導(dǎo)容量復(fù)蘇。因此，本研究探討了膿毒性休克患者NT-proBNP水平與容量反應(yīng)性的關(guān)系及其預(yù)測(cè)效能，以期為膿毒性休克患者液體復(fù)蘇提供更多指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年5月至2021年4月本院重癥監(jiān)護(hù)室收治的膿毒性休克患者76例，其中男51例、女25例，年齡43～75歲、平均(65.8±6.4)歲，均在脈搏指示連續(xù)心排量(PICCO)檢測(cè)儀監(jiān)視下行容量復(fù)蘇。納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷參考《膿毒癥與感染性休克定義國(guó)際共識(shí)》(第3版)[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；存在膿毒性休克表現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓(MAP)<60 mm Hg，收縮壓(SBP)<90 mm Hg，動(dòng)脈血壓下降超過(guò)40 mm Hg，存在組織灌注不足表現(xiàn)，需持續(xù)泵入血管活性藥物；NT-proBNP水平升高等。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腎衰竭病史者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心力衰竭者；近期有急性冠脈綜合征者；合并惡性腫瘤者；PICCO置管困難或存在禁忌證者；合并肺部其他感染者；腹腔高壓者；未完成容量復(fù)蘇者；哺乳期或妊娠期女性等。根據(jù)容量復(fù)蘇前后心輸出量變化(ΔCO)將患者分為容量有反應(yīng)組(R組，ΔCO≥15%)43例和容量無(wú)反應(yīng)組(NR組，ΔCO<15%)33例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療及容量復(fù)蘇 兩組患者入院后均按膿毒癥治療指南積極給予規(guī)范治療，包括抗菌藥物治療、血管活性藥物應(yīng)用及機(jī)械通氣等。所有患者容量復(fù)蘇方法按照目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)方案[10]在最初6 h內(nèi)達(dá)到以下目標(biāo):MAP≥65 mm Hg；中心靜脈壓(CVP)為8～12 cm H2O；尿量≥0.5 mL/(kg·h)；中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)≥65%。

1.2.2NT-proBNP檢測(cè) 于容量復(fù)蘇前后采集外周靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT-proBNP水平。嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作，連續(xù)檢測(cè)3次取平均值，同一參數(shù)前后時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)值的差值記為ΔNT-proBNP。

1.2.3下腔靜脈呼吸變異指數(shù)(IVC-RVI)測(cè)量 患者取平臥位，采用Edge型便攜式超聲診斷儀(美國(guó)SonoSite公司)的1～5 MHz心臟探頭，于下腔靜脈距右心房入口2.0～2.5 cm處測(cè)量患者吸氣末下腔靜脈最大直徑(Dmax)和呼氣末下腔靜脈最小直徑(Dmin)，IVC-RVI=(Dmax-Dmin)/Dmax×100%。每個(gè)指標(biāo)測(cè)量3次取平均值。

1.2.4PICCO監(jiān)測(cè) 所有患者均行頸內(nèi)靜脈穿刺置管術(shù),連接測(cè)壓裝置監(jiān)測(cè)CVP，其次經(jīng)股動(dòng)脈置入PICCO導(dǎo)管裝置，連接監(jiān)測(cè)儀，監(jiān)測(cè)記錄容量復(fù)蘇前后心輸出量(CO)、MAP及血管外肺水指數(shù)(EVLWI)等指標(biāo)，連續(xù)測(cè)量3次取平均值。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組容量復(fù)蘇前后血流相關(guān)參數(shù)、IVC-RVI、NT-proBNP水平及其變化值；分析容量復(fù)蘇前各參數(shù)及IVC-RVI、NT-proBNP水平與ΔCO的相關(guān)性；分析NT-proBNP對(duì)容量反應(yīng)性的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組容量復(fù)蘇前后相關(guān)參數(shù)、IVC-RVI、NT-proBNP水平比較 容量復(fù)蘇前，R組Dmax、Dmin小于NR組，NT-proBNP水平低于NR組，IVC-RVI高于NR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；容量復(fù)蘇后，R組CO和IVC-RVI高于NR組，Dmax、Dmin小于NR組，NT-proBNP水平低于NR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。容量復(fù)蘇前后，兩組MAP、心率(HR)、CVP及EVLWI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組容量復(fù)蘇前后相關(guān)參數(shù)、IVC-RVI、NT-proBNP水平比較

2.2容量復(fù)蘇前后相關(guān)參數(shù)、指標(biāo)變化值比較 容量復(fù)蘇前后，兩組ΔMAP、ΔHR、ΔCVP、ΔDmax、ΔDmin、ΔEVLWI及ΔIVC-RVI變化值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；R組ΔCO高于NR組，ΔNT-proBNP低于NR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組容量復(fù)蘇前后相關(guān)參數(shù)、指標(biāo)變化值比較

2.3容量復(fù)蘇前相關(guān)參數(shù)、IVC-RVI、NT-proBNP與ΔCO的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，容量復(fù)蘇前，MAP、HR、CVP、EVLWI與ΔCO無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，Dmax、Dmin、NT-proBNP與ΔCO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，IVC-RVI與ΔCO呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 容量復(fù)蘇前相關(guān)參數(shù)、IVC-RVI、NT-proBNP水平與ΔCO的相關(guān)性分析

2.4IVC-RVI、NT-proBNP對(duì)容量反應(yīng)性的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，IVC-RVI預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的曲線下面積(AUC)為0.928，最佳臨界值為48.2%，靈敏度為88.6%，特異度為90.3%。NT-proBNP預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的AUC為0.731，最佳臨界值為1 987.5 ng/mL，靈敏度為82.4%，特異度為73.7%。兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的AUC為0.957，靈敏度為91.5%，特異度為93.8%，優(yōu)于IVC-RVI和NT-proBNP單項(xiàng)診斷。見(jiàn)圖1。

圖1 IVC-RVI、NT-proBNP單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的ROC曲線

3 討 論

膿毒性休克是一種因感染導(dǎo)致的機(jī)體功能性失調(diào)疾病，也是造成感染性疾病病死率增高的主要原因，并逐漸引起了臨床醫(yī)師的重視。膿毒性休克患者血管床擴(kuò)張，血容量特點(diǎn)為有效循環(huán)血容量不足，液體復(fù)蘇是維持該類(lèi)患者CO穩(wěn)定、保持有效組織灌注及保護(hù)器官功能的有效循環(huán)支持手段[8]。中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)也倡導(dǎo)盡早開(kāi)始進(jìn)行容量復(fù)蘇[9]。因此，如何準(zhǔn)確判斷膿毒性休克患者對(duì)液體復(fù)蘇的反應(yīng)性至關(guān)重要。

目前，臨床多根據(jù)容量負(fù)荷實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)補(bǔ)液復(fù)蘇前后CO變化，以ΔCO≥15%定義為容量有反應(yīng)性，是臨床判斷容量反應(yīng)性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7,9]。然而近年研究證實(shí)，IVC-RVI>40%可作為預(yù)測(cè)急性循環(huán)衰竭自主呼吸患者有容量反應(yīng)性的指標(biāo)[10]。馬麗等[11]報(bào)道，急性心力衰竭容量超負(fù)荷組IVC-RVI明顯降低，與公認(rèn)的容量反應(yīng)性指標(biāo)具有相關(guān)性，其預(yù)測(cè)容量超負(fù)荷的AUC為0.839，是導(dǎo)致急性心力衰竭患者近期不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究還發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣的膿毒性休克患者下腔靜脈塌陷指數(shù)與容量反應(yīng)性呈線性相關(guān)[12]。目前IVC-RVI檢測(cè)已被用于評(píng)估機(jī)體容量負(fù)荷、CVP和左心室充盈情況等，指導(dǎo)臨床液體復(fù)蘇[13]。而本研究結(jié)果顯示，容量復(fù)蘇前后R組IVC-RVI始終高于NR組，且與ΔCO呈正相關(guān)，其預(yù)測(cè)膿毒性休克患者容量反應(yīng)性的AUC為0.928，證實(shí)了IVC-RVI判斷容量反應(yīng)性的有效性。兩組復(fù)蘇前后MAP、HR、CVP、EVLWI等臨床指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且復(fù)蘇前MAP、HR、CVP、EVLWI與ΔCO無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，表明上述參數(shù)不能用于反映膿毒性休克患者的容量反應(yīng)性，與既往相關(guān)研究[14]報(bào)道一致。由于受心臟順應(yīng)性、自主呼吸、機(jī)械通氣等因素影響，上述傳統(tǒng)指標(biāo)不能準(zhǔn)確用于容量狀態(tài)的判斷。下腔靜脈管徑還受肺順應(yīng)性、潮氣量、胸腹腔壓力、呼吸末正壓通氣及操作人員測(cè)量水平差異等因素影響，再加上患者病情不同，用IVC-RVI預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的最佳臨界值也存在差異及局限性。

NT-proBNP是心力衰竭診斷、心功能評(píng)估及病情評(píng)估的敏感指標(biāo)，通常在容量負(fù)荷及壓力增加時(shí)釋放入血，其水平升高可間接反映血液中BNP水平[4]。研究證實(shí)，容量復(fù)蘇引起心臟容量負(fù)荷增加，會(huì)刺激心室心肌細(xì)胞合成、分泌BNP增多，因此BNP可作為預(yù)測(cè)心臟容量負(fù)荷的指標(biāo)[15]。BNP與膿毒癥病情及早期心功能關(guān)系密切[5]。作為BNP前體的NT-proBNP水平越高，心力衰竭患者病情越重，容量超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)越大，NT-proBNP對(duì)評(píng)估急性心力衰竭患者容量負(fù)荷具有積極意義[16]。但有關(guān)二者反映容量反應(yīng)性的價(jià)值還有待進(jìn)一步分析。本研究發(fā)現(xiàn)，容量復(fù)蘇前后R組NT-proBNP水平和ΔNT-proBNP均低于NR組(P<0.05)，NT-proBNP水平與ΔCO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；同時(shí)ROC曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的AUC為0.731，>0.7，最佳臨界值為1 987.5 ng/mL，靈敏度為82.4%，特異度為73.7%，與IVC-RVI聯(lián)合診斷的價(jià)值優(yōu)于兩者單獨(dú)診斷，提示NT-proBNP的動(dòng)態(tài)變化在反映膿毒性休克患者容量反應(yīng)性中具有一定評(píng)估價(jià)值，可作為臨床預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性的補(bǔ)充指標(biāo)。但是本研究中混雜因素較多，結(jié)果可能存在偏倚，因此還需進(jìn)一步通過(guò)多中心大樣本研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，NT-proBNP水平與膿毒性休克患者容量反應(yīng)性具有相關(guān)性，對(duì)預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性具有良好的價(jià)值，可作為臨床評(píng)估的補(bǔ)充指標(biāo)。