下肢原發性惡性黑色素瘤合并腹股溝區淋巴結轉移的療效分析

周波 ，王全震 ，張建 ，彭艷斌 ，于斐

1.北京大學深圳醫院手顯微外科，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫院骨關節科，廣東深圳 518036；3.骨科生物材料國家地方聯合工程研究中心，廣東深圳 518036

惡性黑色素瘤是由皮膚和其他器官的黑色素細胞產生的腫瘤，并由黑色素細胞惡變形成，該病雖然發病率低，但是惡性程度較高、轉移發生早、病死率較高，常有瘙癢、壓痛、潰瘍及出血等臨床癥狀，是臨床第三常見的皮膚惡性腫瘤[1]，也是骨科領域，尤其是手足外科領域較為棘手的疾病。 流行病學統計顯示，我國每年的新增惡性黑色素瘤病例也不斷增高，每年新增約6 700 例，死亡人數可達3 200 例，病死率約47.8%[2-3]，隨著人口基數的增多，這一數量也在不斷增加。 該病在早期被發現， 可通過手術方式治愈，但疾病進展后，往往預后較差，需要手術聯合免疫治療或輔助靶向治療， 也因此其惡性程度在皮膚腫瘤中占據首位，對其研究有較大的意義。肢端是該病在亞洲人群中的好發部位，占比60%，其中足跟是其多發部位之一[4]。惡性黑色素瘤轉移是引起該病患者死亡的主要原因之一， 而其主要通過淋巴管轉移到局部的淋巴結[5]，但是其轉移機制并不明確，在對該病及其轉移研究不透徹的情況下很難對其進行有效治療， 也因此使得許多學者及醫務工作者聚焦于這一領域[6-8]。 該課題組對該院手顯微外科2009 年1月—2020 年12 月收治的17 例下肢原發性惡性黑色素瘤患者的臨床資料進行總結， 并分析下肢原發性惡性黑色素瘤合并腹股溝區淋巴結轉移的患者手術治療，綜合治療及術后創面修復重建等問題，加深醫務工作者及學者對下肢原發性惡性黑色素瘤合并腹股溝區淋巴結轉移的認識， 并提升對該類患者的臨床綜合治療理念，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集北京大學深圳醫院手顯微外科收治的17 例下肢原發性惡性黑色素瘤患者的臨床資料，包括年齡、性別、發病部位、病變直徑、腫瘤浸潤厚度、病程、腫瘤破潰情況、腹股溝轉移情況、是否截趾（肢）、皮瓣存活情況。

1.2 方法

1.2.1 手術及術后修復 17 例下肢原發性惡性黑色素瘤患者中14 例于該院進行外科根治性手術治療，1 例于不同意行外科根治性手術，2 例于外院手術治療（該院行原發灶擴大切除手術，進行腫瘤邊緣3～5 cm 擴大切除，術中快速冰凍病理學檢查提示切緣未見腫瘤細胞），其中下肢原發性惡性黑色素瘤患者中接受截趾(肢）術者有4 例（占比23.53%），全部下肢原發性黑色素瘤患者接受I 期創面修復， 病變位于非負重區者采用直接縫合或游離皮片切取移植術修復創面， 病變位于足跟及足底負重區者采用鄰近皮瓣轉位修復或游離皮瓣移植術修復。 該院具體手術方式如下：椎管麻醉后取仰臥位，消毒鋪中后患肢上自動氣壓止血帶； 沿黑色腫物邊緣外1 cm 處，深筋膜表面完整切除腫物， 送術中冰凍病理檢查提示惡性黑色素瘤；遂于原創面周圍半徑3～5 cm 做圓形擴大切除患處表面的皮膚、皮下脂肪組織，再次送術中冰凍病理檢查提示手術切緣未見惡性黑色素細胞；供區設計皮瓣（小腿處為例：以腘窩中點及外踝與跟腱中點連線為軸線， 旋轉點為外踝上約5 cm處），其皮瓣面積約6 cm×10 cm 大小，切開皮瓣周圍皮膚至深筋膜，自深筋膜深面分離，于近端分離出相關神經及伴行靜脈并予以切斷結扎后， 帶上相關神經及伴行靜脈由近端向遠端分離皮瓣， 切開遠端皮膚組織，設計蒂部并松開止血帶（蒂約寬3 cm，長約6 cm），見皮瓣血運良好，遂逆行旋轉皮瓣組織覆蓋患處創面，傷口留置引流條1 根，3-0 慕絲線間斷全層縫合皮膚； 皮瓣供區創面于另外取皮區域 （如大腿）取中厚皮片，游離移植修復，4-0 慕絲線縫合打包加壓包扎固定，另外取皮創面加壓包扎后，患肢石膏托外固定；患者術后安返病房；術后10 d 拆除患處植皮加壓包，見植皮全部存活、皮瓣血運良好且手術傷口愈合良好時， 術后2 周予以傷口拆線及拆除石膏托，逐漸功能鍛煉（圖1）。

1.2.2 淋巴結處理 術前B 超評估提示腹股溝淋巴結考慮轉移的患者均行腹股溝淋巴結清掃術， 如B超提示淋巴結反應性增生，詳細交代患者病情，根據患者意愿，決定術中是否腹股溝淋巴結活檢術（作腹股溝直切口，依次切開皮膚及皮下組織，牽開皮膚見腹股溝腫大淋巴結，完整切取淋巴結送檢），最終14例下肢原發性惡性黑色素瘤患者淋巴結活檢提示腹股溝淋巴結有轉移。

1.2.3 輔助治療 患者行淋巴結活檢后如提示腹股溝淋巴結有轉移，詳細交代患者病情，患者均要求不行淋巴結清掃， 而是根據患者意愿建議至該院腫瘤科進行綜合輔助治療， 該院腫瘤科根據術后病理結果及 AJCC 分期[9]（17 例均為 III 期），術后采用紫杉醇類藥物+卡鉑/環磷酰胺化療、達卡巴嗪(DTIC）單藥或+順鉑/奈達鉑、干擾素輔助治療、免疫支持治療等方案單獨或聯合輔助治療。

2 結果

2.1 患者特征

該院收治的17 例下肢原發性惡性黑色素瘤患者中男 12 例， 女 5 例； 年齡 36～83 歲， 中位年齡60.65 歲；發病于足趾的4 例，足趾外足部的10 例，大小腿的 3 例； 病程≤12 個月的 5 例，＞12 個月的10 例， 不確定的 2 例； 病變直徑≤3 cm×3 cm 的 5例，＞3 cm×3 cm 的 6 例，不確定的 6 例；浸潤厚度≤3 mm 的 2 例，＞3 mm 的 4 例，不確定的 11 例；腫瘤有破潰的13 例，無破潰的3 例，不確定的1 例；存在腹股溝淋巴結轉移的14 例，不存在腹股溝淋巴結轉移的 3 例；截肢（趾）的 4 例，未截肢（趾）的 13 例；首次手術后皮瓣存活的12 例，未存活進行第2 次植皮的1 例，未植皮、未做皮瓣或未手術的4 例，見表1。

表1 患者基本特征

2.2 隨訪結果

17 例病例均得到隨訪， 隨訪時間11～94 個月，生存期超過 5 年（包含）的 3 例，超過 3 年（包含）不足 5 年的2 例，不足3 年的10 例，截止統計時間仍然存活但不足5 年的2 例，見表2。

表2 不同因素與患者生存率之間的關系[n(%)]

2.3 皮瓣存活情況

17 例患者中有14 例于該院行外科根治性手術治療，其中13 例首次轉移皮瓣后全部存活（圖1 I），1 例首次轉移皮瓣后皮膚死亡從而進行了2 次植皮；2 例患者于外院進行首次手術，未行皮瓣轉移；1例患者于該院就診后不同意手術治療。

圖1 手術及術后大體圖

3 討論

3.1 惡性黑色素瘤的外科手術及淋巴結清掃

惡性黑色素瘤是一種與基因、 環境密切相關的疾病， 該病由于黑色素細胞異常增生在表皮內或表皮與真皮交界處形成一些細胞巢， 細胞巢形態及大小不一，其中的黑色素細胞也存在不同程度的變異，屬于高度侵襲的惡性腫瘤， 可向真皮及皮下組織浸潤性生長，隨年齡不同表現出不同的癥狀，若不能及時發現，往往預后較差，無論何種階段的惡性黑色素瘤均應盡可能通過手術完全切除病灶， 否則易發生轉移，即使進行淋巴結清掃，中位值生存年限也不足5 年[10]。 但是，對于術前評估出現腹股溝淋巴結腫大的患者，可能合并有腹股溝區淋巴結的轉移，術中清掃淋巴結，仍有助于控制進一步的轉移，有利于惡性黑色素瘤的治療。 根據清掃范圍不同， 又可分為表淺、改良和根治性淋巴清掃術3 種。根治性淋巴結清掃術需要在術中清掃腹股溝區淺、深兩組淋巴結，且多用于下肢的皮膚惡性黑色素瘤。有研究認為，惡性黑色素瘤中的1、2 期病變需要徹底切除病變，3 期則最大限度去除區域淋巴結腫瘤殘留，4 期病變減輕瘤負荷后可使患者接受綜合治療， 而淋巴清掃術可以為綜合治療贏得時間[11]。 從該院收治的患者來看，并非所有患者都會同意進行淋巴結清掃術，而此時如何最大限度地使患者獲得更好的生存率及生活質量，該研究提供了一定的數據支撐。

該研究中，該院收治的17 例下肢原發性惡性黑色素瘤患者中14 例行外科根治性手術治療，進行原發灶擴大切除手術， 進行腫瘤邊緣3～5 cm 擴大切除， 術中快速冰凍病理學檢查提示切緣未見腫瘤細胞，患者接受I 期創面修復，病變位于非負重區者采用直接縫合或游離皮片切取移植術修復創面， 病變位于足跟及足底負重區者采用鄰近皮瓣轉位修復或游離皮瓣移植術修復。 這對于患者原發病灶治療效果是比較肯定的。此外，與于該院行手術的患者溝通后并未進行淋巴結清掃術，而是進行術后的化療，能夠在一定程度上延長患者的生存率。

3.2 惡性黑色素瘤的化療

當惡性黑色素瘤發生轉移后， 治療方法有限，常用化療藥物如紫杉醇、鉑類進行治療[12-13]；免疫治療和個體化靶向治療也是國內外治療惡性黑色素瘤轉移的重要方法[14]。干擾素是目前臨床上證實的可以用于延長惡性黑色素瘤總生存期的藥物，作為免疫抑制調節劑美國癌癥聯合會建議使用2 000 萬 IU/m2劑量的干擾素 α-2b 治療 IIB 及 3 期黑色素瘤患者[15]，干擾素能夠增強呈遞抗原，改善機體免疫力、活化自然殺傷細胞并溶解腫瘤細胞，而且有利于減輕患者不良反應的發生率、 穩定患者病情[16]。 紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，是晚期黑色素瘤一線治療的備選藥物， 可與鉑類藥物聯合應用于治惡性黑色素瘤的治療[17]。 鉑類中的順鉑和卡鉑已經廣泛應用于臨床研究中，其治療有效率在0%～50%之間，但其單藥療效有限，一般與其他藥物聯合應用[18]。 環磷酰胺的抗瘤譜較廣，對實體瘤和白血病均有效，是一種周期非特異性藥物， 可作為抗腫瘤藥物及免疫抑制劑，目前也多與其他抗腫瘤藥物聯合使用。達卡巴嗪是治療晚期黑色素瘤的標準化療藥物， 可聯合其他藥物增強療效， 而且單用效果與紫杉醇聯合卡鉑的效果相似[19]； 達卡巴嗪可使DNA 烷化喪失功能，又能干擾嘌呤的生物合成[20]，與其他藥物聯用效果更好[21]。 而靶向治療中，針對 MAPK 信號通路[22]的靶向藥物主要有6 種，即維莫非尼[23]、康奈非尼[24]、達拉非尼[25]、曲美替尼[26]、比美替尼[27]、考比替尼[28]。免疫治療中的3 種單克隆抗體分別為靶向CTLA-4 伊匹單抗[29]、靶向 PD-1 的派姆單抗[30]以及靶向 PDL1 的納武單抗[31]。 這些藥物的使用也使惡性黑色素瘤患者的治療得到希望。

該院患者術后采用紫杉醇類藥物+卡鉑/環磷酰胺化療、達卡巴嗪(DTIC）單藥或+順鉑/奈達鉑、干擾素輔助治療、 免疫支持治療等方案單獨或聯合輔助治療，這些方案為國內外較常用且比較認可的方案，通過療效觀察， 術后經過不同化療患者的生存周期長短不一， 這可能與患者最初疾病的病程、 腫瘤面積、浸潤厚度、轉移情況等均相關，但限于病例數，具體相關性有待于進一步研究。該研究認為，在沒有其他化療藥物及方案前題下， 使用該院目前的化療方案對惡性黑色素瘤伴隨腹股溝轉移的患者進行治療是有一定療效的， 可在一定程度上增加患者的生存率。當然，該研究所述的靶向治療藥物也可在后續治療中進行應用，從而判斷其具體的療效。

綜上所述， 下肢原發性惡性黑色素瘤患者生存期的影響因素多種多樣，該研究統計的年齡、性別、發病部位、病程、病變直徑、浸潤厚度、腫瘤是否破潰、腹股溝淋巴結轉移、是否截肢、化療藥物等均可影響到患者的生存情況， 但限于該研究的病例較少以及回顧性研究方案的劣勢，無法進行確切分析，這也有待于多中心、 大規模病例的前瞻性研究進行進一步確定，為后續研究的重點。但是結合該研究治療經驗及文獻查閱，認為早發現、早治療，對腹股溝轉移進行控制，結合術后化療，并進行醫患同等重視的術后隨訪， 可能有于患者患病后的存活及生活質量的改善，減輕家庭及國家衛生醫療負擔。