吡咯替尼治療曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者的臨床研究

李曉通，杜紅梅

1.大慶市人民醫院腫瘤一科，黑龍江大慶 163000；2.齊齊哈爾工程學院健康與護理系，黑龍江齊齊哈爾 161000

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占主要比例， 處于我國女性惡性腫瘤發病率首位， 其治療方式主要為內分泌治療、化療、靶向治療及手術治療[1-2]。 臨床研究表明， 約20%乳腺癌患者具有人表皮生長因子受體2 高表達傾向，其浸潤性較強、復發率與轉移程度較高，與內分泌耐藥具有密切聯系，臨床治療預后效果較差[3-4]。 曲妥珠單抗是人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌治療的常規方式， 可以改善患者臨床癥狀與生存周期，但部分患者仍會出現耐藥情況，增加臨床治療難度， 對患者身體健康與生命安全造成嚴重威脅[5]。 因此，該研究選取 2018 年 10 月—2021 年 2 月該院收治的58 例曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者作為研究對象， 分析曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者治療中應用吡咯替尼的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準，選擇該院收治的58 例曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者作為研究對象，借助隨機抽簽方式將患者劃分為對照組與觀察組。 對照組 29 例，年齡 31～64 歲，平均（46.14±3.79）歲；惡性腫瘤臨床 TNM 分期中Ⅱb 9 例，Ⅲa 13 例，Ⅲb 7 例。觀察組 29 例，年齡 30～63 歲，平均（46.22±3.81）歲；惡性腫瘤臨床 TNM 分期中Ⅱb10 例， Ⅲa11 例，Ⅲb8例。 兩組患者臨床資料比較， 差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：所有患者均經影像學與病理學檢查，確診為晚期乳腺癌，符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019 年版)》[6]中的相關診斷標準；美國東部腫瘤協助組評分為0～3 分， 且經熒光原位雜交技術檢查符合人表皮生長因子受體 2 陽性標準；既往應用曲妥珠單抗治療且對曲妥珠單抗耐藥者；年齡≤65 歲；患者與其家屬閱讀研究內容后，自愿參與并簽署知情書。

排除標準：對化療、靶向治療及內分值治療耐受程度較差者；合并心肝肺腎功能嚴重衰竭者；合并嚴重感染者；合并其他類型惡性腫瘤者；精神疾病者；臨床資料缺失者；未能全程參與研究者。

1.2 方法

對照組應用多西他賽聯合曲妥珠單抗治療方式，具體操作：多西他賽注射液（國藥準字H2009 3850）用藥劑量為75 mg/m2，將其與0.9%氯化鈉溶液（250 mL）混合均勻，用藥方式為靜脈滴注，于24 h內完成靜脈滴注，每3 周用藥1 次，一個療程為4周；曲妥珠單抗（國藥準字 J20180073)，用藥劑量為8 mg/kg，將其與0.9%氯化鈉溶液（250 mL）混合均勻，用藥方式為靜脈滴注，每4 周給藥1 次，一個療程為4 周。 觀察組應用多西他賽聯合吡咯替尼治療方式，具體操作：多西他賽治療方式與對照組一致；吡咯替尼（國藥準字H20180012）用藥劑量為320 mg，用藥方式為餐后30 min 溫水口服，1 次/d，一個療程為4 周。 兩組患者均接受4 個療程的治療。

1.3 觀察指標

對比兩組患者治療后的臨床效果、 腫瘤標志物及不良反應。 臨床效果以實體瘤臨床療效標準進行評估[7]，根據患者實際檢查結果劃分完全緩解、部分緩解、疾病穩定及疾病進展，臨床治療總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數+疾病穩定例數）/總例數×100.00%；腫瘤標志物以糖類抗原CA153、癌胚抗原（CEA）及組織多肽特異性抗原（TPS）進行評估。不良反應主要有腹瀉、消化道反應、肝功能損傷、皮疹。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據， 符合正態分布的計量資料以（）表示，組間差異比較采用t 檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組臨床治療總有效率為82.75%，明顯高于對照組的 55.17%，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物比較

觀察組患者腫瘤標志物各項指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者腫瘤標志物各項指標比較（）

表2 兩組患者腫瘤標志物各項指標比較（）

組別對照組(n=29)觀察組(n=29)t 值P 值CA153（μg/L）治療前 治療后CEA（U/mL）治療前 治療后59.58±4.10 59.71±4.03 0.121 0.903 13.23±1.81 7.11±1.04 15.787＜0.001 53.28±8.84 52.45±9.18 0.350 0.727 22.12±4.54 10.21±3.69 10.962＜0.001 TPS（μg/L）治療前 治療后25.61±4.51 25.84±4.74 0.189 0.850 18.91±3.46 14.06±3.12 5.605＜0.001

2.3 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組與對照組不良反應比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌是發生在乳腺上皮或者導管上皮的一種惡性腫瘤，發病原因較為復雜，多認為與家族史、乳腺癌基因、生殖因素、飲食習慣、性激素及環境等因素相關，其早期無明顯癥狀，隨著病程的發展，多數患者呈現乳房無痛性腫塊、乳頭回縮、乳腺皮膚酒窩狀、橘皮樣變及腋窩淋巴結腫大等臨床癥狀[8-9]。晚期乳腺癌病癥嚴重、進展快、預后效果較差，其一線治療方式以化療為主，輔助靶向治療、內分泌治療等，治療目的為延緩病情發展、延長患者生存周期[10-11]。曲妥珠單抗是人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌患者治療的基礎，作為一種靶向藥物，可有效應用于晚期乳腺癌的治療， 對人表皮生長因子受體2 陽性靶點具有顯著的抑制效果[12]；當晚期乳腺癌患者人表皮生長因子受體2 為陽性時， 表示癌細胞浸潤性較強，其一線化療治療方式存在不敏感情況，而應用曲妥珠單抗藥物治療容易出現耐藥性， 如原發性耐藥與獲得性耐藥，影響臨床治療的進展[13]。 吡咯替尼屬于一種新型的靶向治療藥物， 作為小分子絡氨酸激酶抑制劑， 是全新類型抗人表皮生長因子受體2 靶向藥物，對人表皮生長因子受體1、人表皮生長因子受體2 及人表皮生長因子受體4 幾個靶點的臨床治療具有顯著效果，其分子質量較小，口服用藥方式更為方便[14]；當吡咯替尼作用于細胞內表皮生長因子受體與人表皮生長因子受體2 中的激酶區時， 可對腫瘤細胞內表皮生長因子受體、 人表皮生長因子受體2 中同質和抑制二聚體的合成起到抑制效果，阻礙其磷酸化，并控制下游信號通路的激活情況，進而發揮抗腫瘤細胞生長的效果[15-16]。人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌患者在確診后， 應在沒有治療禁忌證的情況下持續接受抗人表皮生長因子受體2 治療。相關研究表明，曲妥珠單抗可以明顯改善早期乳腺癌患者的預后， 但仍存在部分患者出現復發與轉移的情況， 尤其對于曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者，應充分考慮患者實際情況，為患者制訂更為合適的治療方案[17-18]。 董南[19]研究中顯示，人表皮生長因子受體2 陽性晚期乳腺癌患者應用吡咯替尼治療的臨床有效率為94.12%，其數據顯著高于應用曲妥珠單抗治療組(P＜0.05)；該次研究中，觀察組患者臨床治療有效率為82.75%，顯著高于對照組(P＜0.05)；該研究與董南研究結果在臨床治療有效率方面具有一致性，說明相對于曲妥珠單抗治療，吡咯替尼更具臨床應用優勢。

綜上所述， 曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者應用吡咯替尼進行治療，能夠顯著提升疾病控制率，改善患者腫瘤標志物指標和臨床癥狀， 對患者預后具有積極意義，值得在臨床中大力推薦。