補精益視片對眼壓控制后青光眼視功能改善作用的多中心觀察

崔琳茹 楊鳳姣 李翔 劉紅佶 王超 謝釗

青光眼是一類以特征性視野缺損及特異性視盤凹陷萎縮[1]為特征的多因素的視神經損害臨床綜合征。據統計[2]2020年全世界將有7960萬人患青光眼，約2000萬原發性青光眼患者在中國，2040年將超過1億，目前青光眼治療主要為降眼壓及保護視神經兩大類，但部分患者眼壓即使降至靶眼壓水平，視神經損害仍然進行性發展，如何阻斷或逆轉非眼壓依賴性視神經損害，保護視功能，是當下研究的重要熱點。我們認為五風內障、目系與肝腎密切相關，青光眼視神經病變的主要病機是肝腎虛損、脈絡瘀滯，滋養肝腎、活血通絡為防治青光眼視神經病變的基本治法。補精益視片是根據中醫眼科名家陳達夫教授“駐景丸加減方”加減化裁而來，為我院院內制劑，臨床應用數十年，功效以滋養肝腎、活血通絡為主。前期研究表明[3-7]補精益視片對眼壓控制后青光眼患者視功能損害的療效確切，可不同程度的改善患者中醫證候，提高視力、視敏度，控制視野缺損進展，從而發揮保護青光眼患者視神經損害的作用。本研究進一步通過多中心臨床觀察補精益視片對眼壓控制后青光眼患者的療效，并以上市陽性藥物甲鈷胺片口服作為對照組，證實補精益視片對青光眼視功能保護療效確實，為補精益視片推廣應用和青光眼視功能損害患者帶來福音。

1 臨床資料

1.1研究對象 采用多中心、分層隨機、陽性藥物對照、完全隱藏的非盲、平行組設計。該試驗已通過倫理委員會審查，倫理批件號2018KL-040。嚴格按照納入標準及排除標準，選取2018年4月～2019年7月在成都中醫藥大學附屬醫院、綿陽市中醫醫院及成都市郫都區第二人民醫院門診及住院部確診為眼壓控制后的青光眼患者216例，按照就診順序隨機分為試驗組108例，對照組108例。實際完成試驗并進入統計者共178例，其中試驗組90例(177眼)，對照組88例(170眼)，治療前年齡、視力、眼壓、視野、神經纖維層厚度、視覺誘發電位、中醫癥狀評分進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)各組均衡可比。

表1 治療前后視野、視盤周圍RNFL各方位厚度、P-VEP比較

1.2西醫診斷標準 參照全國高等院校教材《眼科學》、《中國眼科學》、《眼科手冊》制定：①符合眼壓控制后青光眼診斷標準；②眼壓≤18mmHg；③青光眼性視野缺損及暗點；④青光眼性視盤損害。具有上述4項或①②與③或④即診斷。

1.3中醫診斷及癥狀評分標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，關于“腎虛證、血瘀證臨床研究指導原則”制定，按青光眼患者中醫主要證候輕重不同予以標準化量化分級、評分，主證：依據有無視物不清，視界縮窄，眼脹不適，每個癥狀無、輕、中、重度分別計為0、2、4、6分。次證：依據有無眼內干澀，腰膝酸軟，每個癥狀無、輕、中、重度分別計為0、1、2、3分；有無舌質紫暗及脈沉細或細弦或細澀，每個癥狀有無分別計為0、1分。辨證要求：主證3項中任2項，次證4項中任2項。

1.4納入標準 ①符合診斷標準；②符合中醫辨證為腎虛血瘀證；③未曾用過或停用其他中西藥視神經保護劑7天以上；④年齡18～75歲；⑤簽署知情同意書。

1.5排除標準 ①<18歲或>75歲者；②處于妊娠期、哺乳期婦女或肝腎功能異常者；③合并嚴重原發性疾病，癌癥及精神病者；④對本試驗藥品成份過敏及高敏體質者；⑤眼壓控制不理想(<7mmHg或>21mmHg)伴有濾過泡呈薄壁囊狀者；⑥因先天發育或繼發性青光眼引起視神經病變者；⑦合并其他眼病者。

2 方法

2.1治療方案 試驗組：補精益視片(四川省中醫醫院，批準文號：川藥制字Z20070649，規格：100片/瓶 0.3g/片)，口服，每次5片，每日3次。對照組：甲鈷胺片(華北制藥，批準文號： 國藥準字H20031126，規格：20片/盒 0.5mg/片)，口服，每次1片(0.5mg)，每天3次。療程：均1月為1療程，共6個療程。

2.2觀察指標與方法 ①矯正視力：國際標準視力測試。②視野：日本OCTOPUS-900型視野計檢查。③視盤周圍網膜神經纖維層(RNFL)厚度：德國海德堡SPECTRALIS HRA+OCT儀器掃描。④圖形視覺誘發電位(P-VEP)：美國VTAS-2000視覺電生理儀測量(以上②-④均重復測量3次，取平均值)。⑤療效判定：顯效(視力提高2行以上，或視野、視盤周圍RNFL厚度、P-VEP明顯改善，n≥60%)，有效(視力提高1行至不足2行，或視野、視盤周圍RNFL厚度、P-VEP有所改善，30%≤n<60%),穩定(視力無提高或提高不足1行，或視野、視盤周圍RNFL厚度、P-VEP指標穩定),無效(視力無提高或下降，視野、視盤周圍RNFL厚度、P-VEP損害加重，n<30%)。療效指數n(%)=[(治療前-治療后中醫癥候積分)/治療前中醫癥候積分]×100%)，總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

3 結果

3.1各組臨床療效比較 試驗組總有效率為75.14%，高于對照組(73.53%)，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示補精益視片和甲鈷胺片在改善眼壓控制后青光眼療效上無明顯差異，見表3。

表3 各組臨床療效比較[眼(%)]

3.2治療后兩組視力比較 試驗組在提高視力、穩定視力和緩解視力下降方面與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 治療后兩組視力比較

3.3治療后視野、視盤周圍RNFL各方位厚度、P-VEP(P100波峰時、P100波振幅)比較 見表5。兩組組內比較：試驗組MS(P<0.01)、G、N(P<0.05)、NS、T、TI(P<0.01)方位神經纖維層厚度均有改善，P100波振幅明顯提高(P<0.01)，差異有統計學意義；對照組MS(P<0.05)、N(P<0.05)，NS、NI、TS(P<0.01)方位神經纖維層厚度有改善，P100波峰時略延遲(P<0.05)，差異有統計學意義。兩組組間差異均無統計學意義(P>0.05)，提示補精益視片與甲鈷胺片在改善壓控制后青光眼視功能均有療效，且療效近乎相當。

表5 治療后視野、視盤周圍RNFL各方位厚度、P-VEP比較

3.4中醫癥狀比較 見表6，試驗組可改善視物不清、腰膝酸軟(P<0.01)，目脹不適(P<0.05)，差異有統計學意義；對照組可改善視物不清(P<0.01)、目脹不適(P<0.05)，差異有統計學意義；兩組組間比較：試驗組改善視物不清、腰膝酸軟作用強于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 治療后中醫癥候比較

4 討論

青光眼病因、病機迄今為止尚未完全明確，然病理性眼壓增高是其主要危險因素之一，部分患者眼壓控制后視神經和視野仍然繼續損害，故進行性視功能損害一直是困擾青光眼醫生和患者的難題，目前尚未有公認的確切有效的視功能保護藥物，研發視功能保護藥物具有重要意義。甲鈷胺片廣泛應用于臨床各科神經保護,眼科[8-9]用于青光眼視野保護，脈絡膜、視網膜病變，視神經挫傷，麻痹性斜視等，療效確切，長期使用安全、有效，近年報道[10]具有提高青光眼小梁切除術后患者視力，增加神經纖維層厚度，改善眼壓控制平穩的青光眼患者視野，保護神經元細胞，促進神經修復、再生，提高神經纖維興奮性等作用，所以選取甲鈷胺片作為陽性藥物對照組。

青光眼屬于傳統醫學中的“五風內障”，既往眼科醫家多辨證論治治療青光眼，患者服用不便且效驗不一。本試驗根據“五輪學說”中瞳神屬水輪、內應于腎，“眼科六經法要”目系(視神經)、視衣(視網膜)屬足厥陰肝經，“五風內障”多為氣血失和、目中玄府郁遏、神水淤積的理論，以及病久累及肝腎、氣滯血瘀、精血不能上榮瞳神、神光失養衰微甚至泯滅(視神經、視功能損害)的病理過程，認為肝腎虛損、脈絡瘀滯是青光眼視神經病理改變的主要病機，滋養肝腎、活血通絡(補腎活血)為防治青光眼視神經病變的基本大法。補精益視片是成都中醫藥大學附屬醫院院內制劑，由丹參、三七、楮實子、大菟絲子、五味子、木瓜、茺蔚子、枸杞子、車前子、青皮等及輔料構成，具有滋養肝腎、活血通絡的功效，為補腎活血法的代表制劑。方中枸杞子、菟絲子、楮實子、五味子共奏滋補肝腎、益精明目之功，丹參、三七兩者合用以活血而通利血脈，茺蔚子清肝明目、活血利水，車前子清熱利尿、明目，車前子、茺蔚子、楮實子可助降眼壓，青皮疏肝行氣、消積化滯，木瓜舒經活絡，木瓜、青皮使全方補而不滯加強全方活血通絡作用。全方共奏補益肝腎，活血通絡，益精明目功效。

青光眼視功能損害多表現為視力、視野損害，視盤周圍網膜神經纖維層厚度的進行性變薄，視覺誘發電位P100波的延遲、振幅的降低等，其病理機制包括高眼壓引起的機械損傷[11-12]、缺血[13-14]導致視神經供血不足、免疫[15]、遺傳等多種因素，而現代藥理研究發現[16-30]補精益視片中車前子、茺蔚子、楮實子有利水降眼壓作用，菟絲子、楮實子、五味子、生三七、車前子、車前子、丹參可抗氧化、改善微循環，菟絲子、楮實子、枸杞子、三七、木瓜、車前子能增強免疫，枸杞子、五味子、生三七則有保護視網膜、改善神經元變性、突觸功能、保護神經、調控細胞凋亡信號通路等作用。另有研究表明[31-35]補精益視片能防治視網膜光損傷，促進網脫術后視功能恢復，防治近視、弱視等，有較好的視功能保護及改善作用，我們前期臨床初步觀察到補精益視片聯合甲鈷胺片保護眼壓控制后青光眼患者視功能療效確切[3]，動物實驗也發現[4-7]補精益視片可降低SD大鼠慢性高眼壓(elevated intraocular pressure,EIOP)模型眼壓、提高神經節細胞數量、增加網膜厚度、改善超微結構，上調視網膜PI3K/Akt信號傳導通路中p-Akt的表達，提高慢性EIOP模型大鼠外側膝狀體(Lateral geniculate body,LGN)尼氏小體含量，促進慢性EIOP模型大鼠LGN中腦源性神經營養因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表達等，從而發揮其保護作用。所以本研究進一步通過多中心臨床觀察補精益視片對眼壓控制后青光眼的療效，結果證實：補精益視片與上市陽性藥物甲鈷胺片相對照，均對眼壓控制后青光眼患者的視功能有改善作用，兩者療效相當，但無論從臨床療效，還是視力、視野、RNFL厚度、P-VEP各指標的改善，試驗組均有優于對照組的趨勢，如進一步擴大樣本量及觀察時間，可能優于對照組；另外，中醫療效兩者差異雖無統計學意義，但補精益視片改善中醫癥候作用優于甲鈷胺片，本研究對傳承名老中醫經驗，豐富青光眼治療方法，推廣院內制劑的應用具有較重要意義，值得推廣臨床應用并進一步探索其作用機理。