右旋糖酐鐵分散片安全試驗評價研究

張俊明 周艷艷 王麗華 伍錫棟 鄭國安 黎硯書

關鍵詞：右旋糖酐鐵分散片;急性毒性試驗;長期毒性試驗

【中圖分類號】 ?R4【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）15--02

本品主要成份為右旋糖酐鐵，為氫氧化鐵與重均分子量（Mw）5000～7500的右旋糖酐的絡合物。缺鐵性貧血是一種常見的臨床疾病，是貧血類型中最常見，對患者的身心健康、兒童的生長發育、孕婦孕育過程自身的健康及胎兒的生長發育有著極大的影響，嚴重者危及生命[1]-[6] ，通過不同途徑的補充或是增加機體對鐵的吸收、儲存和利用，減少或避免缺鐵性貧血造成的嚴重后果。臨床一般采用口服補鐵比較多，尤其是對于兒童及孕產婦滿足機體的需要，右旋糖酐鐵分散片是口服應用比較廣泛的第三代口服補鐵劑，臨床研究其在體內易吸收、療效好，不良反應少等的優勢，尤其是長期用藥耐受較好，聯合用藥療效更明顯[7] ?，為論證其長期服用引起的安全性問題，本實驗觀察右旋糖酐鐵分散片灌胃給藥對小鼠產生的急性毒性反應和對大鼠產生的長期毒性反應，為臨床安全用藥提供劑量信息及防范不良反應監測提供依據。

1 材料

1.1動物

SPF級ICR小鼠，6～7周齡，雌雄各半，18～22g，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，生產許可證號：SCXK（湘）2016-0002，合格證號：NO.4300470042533;SPF級Wistar大鼠，6～7周齡，雌雄各半，80～120g，購自長沙市天勤生物技術有限公司，生產許可證號：SCXK（湘）2014-0010，合格證號：NO43006700016508，動物使用許可證號：SCXK（贛）2018-0008。

1.2藥物

右旋糖酐鐵分散片 批號：170424，25mg/片，江西華太藥業有限公司提供

1.3儀器

AU480全自動生化分析儀，貝克曼庫爾特株氏會社;獸用全自動血液細胞分析儀，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司;徠卡TP1020脫水機、徠卡HI1210攤片機、徠卡RM2126輪轉式切片機，均由上海徠卡儀器有限公司。

2 方法

2.1 急性毒性試驗

選合格SPF級ICR小鼠40只，按體重隨機分為對照組和右旋糖酐鐵分散片3000mg.kg-1組，每組20只，雌雄各半，1日內分3次灌胃給藥，間隔4h，每次給藥量40ml.kg-1，給藥后觀察各組動物的毒性反應及死亡數情況，每天1次，連續觀察14d，觀察期結束后的動物進行大體解剖，觀察腹腔、盆腔、胸腔、頸部、心、肝、脾、肺、腎及腦等主要臟器及組織的變化，對有異常的臟器及組織取出進行病理組織學檢查。

2.2 長期毒性試驗

選合格SPF級Wistar大鼠200只，按體重隨機分為對照組、右旋糖酐鐵分散片右旋糖酐鐵分散片93.8、187.5及375.0mg.kg-1劑量組，每組50只大鼠，雌雄各半。對照組給予純化水，給藥組給予相應組別的右旋糖酐鐵分散片混懸液，每天給藥1次，每周給藥6天，連續灌胃給藥6個月，試驗期間每天定時觀察動物外觀體征、行為活動、腔道分泌物、呼吸、二便及給藥后其它毒性反應，每周定期測定攝食量及體重，于給藥后3個月、6個月各組均取20只動物，停藥后1個月各組均取10只動物，均雌雄各半，麻醉后腹腔動脈采血制備全血及血清標本，分別進行血常規及生化指標檢測，解剖觀察、取臟器、稱濕重，計算臟器系數，臟器用4%甲醛溶液固定、包埋、切片及HE染色后進行組織學病理學檢查。

2.3 統計學方法

用DAS3.0軟件進行統計學分析，數據均數±標準差表示（x±s），進行組間t檢驗、秩和檢驗分析。

3 結果

3.1 右旋糖酐鐵分散片急性毒性試驗結果

給藥期間及連續觀察14d，各組小鼠一般狀況、自主活動無異常，生理腔道未見異常分泌物。觀察期試驗組小鼠均存活，未見明顯毒性反應癥狀，解剖觀察重要臟器心、肝、脾、肺、腎及腦未發現異常;雄性小鼠第2d體質量減輕，與對照組比較具有統計學意義（p<0.05），雌性小鼠體質量與對照組比較無統計學意義（p>0.05），結果見表1;觀察期試驗組小鼠每天每只攝食量與對照組比較無統計學意義（p>0.05），見表2。

3.2 右旋糖酐鐵分散片長期毒性試驗結果

3.2.1 右旋糖酐鐵分散片對大鼠一般情況的影響

試驗給藥期間各組大鼠精神狀態、外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸均未見異常，各組大鼠均無死亡，無毒性癥狀出現，停藥后各項觀察指標均未見異常改變。

3.2.2 右旋糖酐鐵分散片對大鼠體重及攝食量的影響

試驗期間與對照組比較，大鼠體質量增長變化無統計學意義（p>0.05），結果見表3 ;試驗組大鼠給藥早期給藥組攝食量較對照組有增加的趨勢，給藥后期較對照組有減少的趨勢，停藥后給藥組大鼠有增加的趨勢。

血液學指標試驗組雄性大鼠試驗期血液學指標無異常，與對照組比較無統計學意義（p>0.05）;試驗組雌性大鼠給藥3個月中、高劑量組WBC計數減少，給藥6個月中、高劑量組PLT計數增加，與對照組比較具有統計學意義（p>0.05），停藥后均能恢復，結果見表4、5。

3.2.4 右旋糖酐鐵分散片對大鼠生化指標的影響

生化指標試驗組雄性大鼠肝及腎功能檢測值無明顯異常，與對照組比較無統計學意義（p>0.05），血糖及血清離子代謝出現統計學意義（p<0.05），但均無生物學意義;雌性大鼠肝功能中劑量組給藥6個月中劑量TP減少，停藥后TP及ALB均增加，與對照組比較具有統計學意義（p<0.05）。

3.2.5 右旋糖酐鐵分散片對重要臟器系數及組織形態學的影響

給藥3個月、6個月及停藥1個月，對各組大鼠臟器進行規范的剖檢，肉眼觀察未見異常器官組織;臟器系數試驗組雄性大鼠中劑量組給藥3個月脾臟系數增加，中劑量組給藥6個月心臟系數減少，雌性大鼠中劑量組心臟系數減少，停藥后低劑量組腎臟和子宮系數增加與對照組比較具有統計學意義（P﹤0.05）;組織病理學檢查對照組及高劑量組主要病變為肝細胞的空包變性、點及灶狀壞死，心臟心肌細胞局灶性變性及慢性炎細胞浸潤，但發生率及病變程度對照組與高劑量組間無明顯區別。

4 討論

右旋糖酐鐵分散片是臨床用量比較多的補充缺鐵性貧血，作為第三代具有明顯優勢的口服制劑，臨床研究較多的是療效、長期用藥的耐受性及不同人群用藥過程中出現的不良反應，而對于用藥安全性方面研究的報道較少，通過對其臨床前試驗研究我們發現如下。

小鼠灌胃給藥急性毒性試驗，右旋糖酐鐵分散片大劑量灌胃給予，小鼠耐受性比較好，在灌胃給藥劑量達到3000mg.kg-1，相當于臨床60kg成人用藥劑量（5mg.kg-1）的600倍時，用藥后的小鼠未出現明顯急性毒性作用，后期的觀察也未發現明顯的毒性臨床癥狀，但對于缺鐵性的模型能否耐受大劑量有待進一步去考察研究。

大鼠反復灌胃給藥毒性試驗，連續6個月灌胃給予較大劑量的右旋糖酐鐵分散片，發現長期用藥大鼠體質量正常增長，給藥早期大鼠攝食量有增加的趨勢，后期有減少的趨勢，停藥后能夠恢復，提示用藥早期補鐵劑的增加有利于大鼠對攝食的增加，給藥后期隨著機體對需鐵量的內外平衡及給藥容量的增加對攝食量有影響，停藥后能夠恢復;長期補鐵對大鼠血液學影響不明顯，尤其是補鐵后的RBC和HGB2個指標的檢測值，發現試驗過程中和對照組無明顯的區別，無統計學意義，無明顯的劑量相關性，停藥后也無明顯的數值變化（p>0.05），提示對正常發育的大鼠在試驗過程中，長期給予補鐵劑，對RBC和HGB無明顯影響;長期補鐵對大鼠血清生化檢測值影響不明顯，對應各臟器的功能無明顯影響，另從試驗各觀察期解剖大體觀察無明顯異常，個別臟器系數在不同觀察期出現增加或減少的情況（p<0.05），但從組織病理學未發現于此相關的異常結果，提示與試驗藥物無明確的相關性。長期毒性試驗在187.5mg.kg-1（相當于臨床用藥量的37.5倍）以上時，血液學出現WBC計數減少、PLT計數增加，停藥后能恢復，其余血液學指標及主要肝腎功能檢測無明顯異常，病理學主要為肝空泡變性、肝點灶狀壞死及炎性細胞浸潤，心臟的局灶性壞死及炎性細胞浸潤，這些組織病理學改變在對照組與給藥組間無明顯區別，可能與大鼠正常衰老有關。另肝是各種物質代謝潔場所，未發現其它明顯的與給藥相關的器質性改變，提示在187.5mg.kg-1以下劑量組給藥無明顯毒性反應，用藥相對是安全的。

綜上所述，右旋糖酐鐵分散片大劑量灌胃給予小鼠3000mg.kg-1劑量時，無明顯毒性反應，大鼠長期毒性試驗灌胃給187.5mg.kg-1以下時，無明顯的毒性反應，對長期口服補鐵的患者相對是安全的。有研究報道血清鐵蛋白過高會加重原有肝性疾病的程度，長期口服補鐵劑對于血清及主要貯鐵臟器中含鐵量的變化有無明顯的影響，將會進一步研究分析及另行撰文。

參考文獻：

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基金項目：江西省藥品監督管理局科研項目，基金編號：2019JS37