阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓患者的呼吸紊亂指數與動脈硬化的相關性研究

唐碧雯，白婭婭，胡月亮，晁慧娟，王 潛，左君麗

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院老年病科，上海 201801

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）表現為反復發作的上氣道塌陷和低氧血癥，導致內皮功能障礙和動脈硬化［1］。每次呼吸暫停通常持續時間較短，但反復持續數年或數十年，所引起的血液動力學、自主神經、化學和炎癥因子紊亂可對心臟、大腦、循環和新陳代謝產生嚴重影響。因此，呼吸暫停可在睡眠期間引發心血管事件，而心血管事件可在呼吸暫停后很長一段時間內累積［2］。OSAHS 被認為是心血管和代謝合并癥及死亡的獨立危險因素［3］。動脈硬化是心血管風險和晚期心血管事件繼發的早期獨立預測因子；頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度（carotid-femoral pulse wave velocity，c-fPWV）是評估動脈粥樣硬化早期變化的無創指標，c-fPWV>10是心腦血管疾病的危險因素［4］。OSAHS 患者的間歇性缺氧可促進炎癥指標升高從而影響血管內皮功能，促進炎癥性血管重塑和動脈粥樣硬化發生［5］。同時，高血壓是常見的心血管危險因素，血壓與脈搏波傳導速度之間的關系已被確定為一種流行病學預測因子［6］，也是導致動脈硬度增加的血管結構變化的因果機制［7］。本研究通過觀察呼吸紊亂指數（apnea hyponea index，AHI）與動脈硬化指標以及血壓、血糖等心血管指標的關系，探討AHI 對OSAHS 合并高血壓患者的早期動脈硬化的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2018 年7 月—2020 年12 月因打鼾、日間嗜睡于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北部院區就診的患者365 例。所有患者均行多導睡眠監測、c-fPWV 測定及24 h 動態血壓監測。同時收集患者臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質量、體質量指數（body mass index，BMI）、腰圍、臀圍、既往疾病史（高血壓、糖尿病史）、他汀類及糖尿病用藥史、吸煙及飲酒史。同時進行血清學檢驗及血管超聲檢查，記錄肝功能、腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、頸動脈內中膜厚度等。排除標準：惡性腫瘤患者；急性感染性疾病患者；哺乳期/妊娠期患者；3 個月內發生心腦血管疾病患者；中樞性睡眠呼吸暫停綜合征患者；慢性阻塞性肺病、肺間質疾病或不能配合完成睡眠監測的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 多導睡眠監測 采用多導睡眠監測儀（Alice PDXCN1043844，Respironics，美國）于檢查當日夜間22時至次日6時對患者進行呼吸事件及睡眠結構的監測。受試者行睡眠監測當晚避免安眠藥物使用、飲酒、喝咖啡及日間午睡，分別記錄腦電圖，眼動電圖、下頜肌電圖、心電圖、口鼻氣流、胸腹運動、血氧飽和度等，監測結果判定通過自動分析及人工復核。根據AHI 及最低血氧飽和度判斷OSAHS 嚴重程度，AHI<5 次/h 診斷為鼾癥，AHI≥5 次/h 診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停；根據AHI進行嚴重程度分類，5次/h

1.2.2 動脈硬化監測 所有患者于檢查當日使用SphygmoCor 脈搏波傳導速度檢測儀（AtCor Medical Pty Ltd，澳大利亞）行c-fPWV 監測。受試者去枕平臥，將壓力感受器置于右側頸動脈和股動脈搏動最明顯的部位，輸入上述2 個部位與胸骨上切跡之間的體表距離。分析儀自動獲取脈搏波形，得到c-fPWV值。

1.2.3 24 h 動態血壓監測 采用無創便攜式動態血壓監測儀（Mobil-O-Graph PWA 型，IEM，德國）記錄患者24 h內的血壓動態變化情況。日間時間范圍為7時至22時，每20 min測量1次；夜間時間為22時至次日7 時，每30 min 測量1 次。高血壓診斷標準：24 h 動態血壓平均值大于130 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動態血壓日間平均值大于135 mmHg/85 mmHg，動態血壓夜間平均值大于120 mmHg/70 mmHg［9］。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析，符合正態分布的定量資料用±s表示，2 組比較采用t檢驗，采用線性回歸分析AHI與c-fPWV的相關性。采用Logistic回歸分析AHI 與動脈硬化及心血管危險因素的相關性，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

共納入365 例患者，平均年齡（49.1±12.8）歲，326 例（89.3%）為男性，BMI 為（28.1±3.8）kg/m2。其中，高血壓患者291例（占79.7%），無高血壓患者74 例。根據AHI 分組，108 例患者為輕中度OSAHS，257例患者為中重度OSAHS。詳見表1。

表1 研究對象人口學特征Tab 1 Demographic characteristics of the population

2.2 不同程度OSAHS患者各指標比較

中重度OSAHS 組年齡、心率、BMI、c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平均顯著高于輕中度OSAHS 組（P<0.05），詳見表2。Pearson 相關分析結果顯示，AHI 與c-fPWV 呈顯著正相關（R2=0.047，P=0.001），詳見圖1。

表2 不同程度OSAHS患者的指標比較（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

表2 不同程度OSAHS患者的指標比較（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

Note: LDL-C—low density lipoprotein cholesterol; FPG—fasting blood glucose;eGFR—estimate glomerular filtration rate.

Indicator P value Age/year BMI/（kg?m-2）Heart rate/（beats?min-1）Waist-hip ratio c-fPWV/（m?s-1）LDL-C/（mmol?L-1）FPG/（mmol?L-1）HbA1c/%eGFR/［mL?（min?1.73m2）-1］Mild to moderate OSAHS group（n=108）44.6±11.8 27.5±3.2 82±12 0.99±0.08 7.62±1.48 3.10±1.09 5.43±0.77 5.80±0.73 Moderate to severe OSAHS group（n=257）50.9±12.8 28.3±4.0 77±14 0.98±0.06 10.03±3.67 3.33±2.03 6.09±2.25 6.16±1.21 0.000 0.045 0.001 0.398 0.000 0.320 0.000 0.006 95.9±16.1 91.8±16.5 0.044

圖1 AHI與c-fPWV的Pearson相關分析Fig 1 Pearson correlation between AHI and c-fPWV

2.3 不同程度OSAHS合并高血壓患者的指標比較

在OSAHS未合并高血壓患者中，中重度OSAHS患者（n=41）與輕中度OSAHS患者（n=33）c-fPWV的差異無統計學意義（P>0.05），BMI、24 h 動態血壓、低密度脂蛋白的差異也無統計學意義（P>0.05）。在OSAHS 合并高血壓患者中，中重度OSAHS 患者（n=216）c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平顯著高于輕中度OSAHS 患者（n=75），差異有統計學意義（均P<0.05）；中重度OSAHS 患者（n=216）eGFR 顯著低于輕中度OSAHS 患者（n=75），差異有統計學意義（P<0.05）；但組間夜間舒張壓、夜間收縮壓、低密度脂蛋白、腰臀比、頸動脈內中膜厚度的差異無統計學意義（均P>0.05）。詳見表3。

表3 OSAHS合并高血壓與不合并高血壓患者間臨床數據比較（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

表3 OSAHS合并高血壓與不合并高血壓患者間臨床數據比較（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

Note:IMT—intima-media thickness.

OSAHS without hypertension（n=74）OSAHS with hypertension（n=291）Indicator P value P value BMI/（kg?m-2）Waist-hip ratio c-fPWV/（m?s-1）Day SBP/mmHg Day DBP/mmHg Night SBP/mmHg Night DBP/mmHg 24 h SBP/mmHg 24 h DBP/mmHg Uric acid/（μmol?L-1）LDL-C/（mmol?L-1）FPG/（mmol?L-1）HbA1c/%eGFR/［mL?（min?1.73m2）-1］Carotid-IMT/mm Mild to moderate OSAHS 26.9±4.3 1.0±0.1 7.5±2.5 135±19 90±13 123±18 78±13 132±18 87±13 394.5±68.8 3.4±1.6 5.5±0.8 5.7±0.6 93.8±18.3 0.7±0.2 Moderate to severe OSAHS 27.6±4.5 1.0±0.1 9.8±3.8 127±12 82±9 118±14 74.0±7.8 125±12 80±8 400.8±112.1 3.1±0.9 5.6±1.3 5.9±1.0 97.2±11.0 0.7±0.2 Mild to moderate OSAHS 27.8±2.6 1.0±0.1 7.6±1.2 135±14 91±10 128±16 84±11 132±14 89±10 428.4±87.0 3.0±0.9 5.4±0.8 5.8±0.8 96.6±15.4 0.7±0.1 Moderate to severe OSAHS 28.5±3.9 1.0±0.1 10.1±3.3 135±15 89±11 128±17 82±12 133±14 87±11 412.6±88.9 3.4±2.1 6.2±2.3 6.2±1.2 91.0±17.0 0.7±0.2 0.092 0.860 0.000 0.918 0.104 0.996 0.189 0.725 0.148 0.186 0.180 0.000 0.014 0.017 0.903 0.525 0.991 0.123 0.166 0.052 0.370 0.395 0.117 0.052 0.797 0.381 0.815 0.524 0.443 0.744

2.4 動脈硬化的危險因素分析

在OSAHS 合并高血壓患者中，采用二分類Logistic 回歸分析，經校正年齡、BMI、AHI、夜間收縮壓、夜間舒張壓、低密度脂蛋白、空腹血糖、估算腎小球濾過率、是否服用他汀類及降糖藥物后，結果顯示：AHI（OR=1.032，95%CI1.009～1.055，P=0.006）、年齡（OR=1.078，95%CI1.021～1.138，P=0.007）、夜間收縮壓（OR=1.058，95%CI1.010～1.109，P=0.017）為c-fPWV 升高的獨立危險因素。詳見表4。

表4 OSAHS合并高血壓患者c-fPWV的危險因素分析Tab 4 Risk factors analysis of c-fPWV in OSAHS patients with hypertension

3 討論

OSAHS 是一種常見的睡眠呼吸障礙，其主要表現為睡眠期間反復發生的上氣道部分或全部塌陷，引起頻繁的呼吸暫停和低通氣事件，導致間歇低氧和睡眠片段化［1］。反復發作的夜間低氧和高碳酸血癥，可以進一步導致高血壓、心腦血管疾病等多種并發癥的發生，是多種全身疾病的獨立危險因素［10］。本研究采用c-fPWV 評估OSAHS 患者動脈硬化指標，分析OSAHS與動脈硬化的關系。結果表明，c-fPWV在中重度OSAHS患者中顯著增高，AHI在OSAHS合并高血壓患者中升高，夜間收縮壓升高為動脈硬化的獨立危險因素。

本研究發現中重度OSAHS 患者c-fPWV 顯著高于輕中度OSAHS 患者。有研究證實，對應年齡、性別及危險因素調整后，脈搏波傳導速度每增加1 m/s，心血管事件、心血管疾病死亡率及全因死亡率的風險分別增加14%、15%和15%［11］；且動脈硬化被認為與OSAHS 嚴重程度指標有劑量-反應關系［11-12］。AHI>15 次/h 的患者中，動脈僵硬指數高的患者比例較大［13］。已有多項研究證實，阻塞性睡眠呼吸暫停與血管功能受損存在相關性。間歇性低氧血癥、氧化應激等可能是OSAHS 導致血管功能受損的原因［13］。間歇性缺氧可促進炎癥標志物如一氧化氮、內皮素-1、白細胞介素-6 和C 反應蛋白升高。這些炎癥因子會影響血管內皮功能，促進炎癥性血管重塑和動脈粥樣硬化［5］。

有研究顯示，OSAHS 嚴重程度對脈搏波傳導速度沒有獨立影響［14］。AHI 和脈搏波傳導速度之間相關性易受體形、吸煙、糖尿病和血壓的影響。控制體質量、血壓和戒煙可能有助于預防與阻塞性睡眠呼吸暫停相關的動脈硬化［14］。一項美國人群的研究顯示，OSAHS 患者的心血管風險較高［15］；同時在OSAHS合并高血壓、肥胖人群中研究發現OSAHS 高風險與亞臨床動脈粥樣指標相關，包括頸總及頸內動脈的內中膜厚度［16］。本研究結果顯示，在OSAHS合并高血壓組，中重度OSAHS 患者c-fPWV 明顯高于輕中度OSAHS患者。因此，可以認為OSAHS的嚴重程度對動脈硬化有一定影響。

另外，本研究還發現了中重度OSAHS 合并高血壓患者空腹血糖、HbA1c 水平顯著高于輕中度OSAHS 合并高血壓患者。有研究顯示，在服用降糖藥物的2 型糖尿病患者中，OSAHS 的高風險與HbA1c 升高有關［17］；且餐后2 h 血糖和HbA1c 與非糖尿病肥胖受試者阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴重程度相關［18］，因此認為OSAHS對血糖參數的影響可能是由缺氧介導的。但GRIMALDI等［19］發現，HbA1c水平與發生在快速動眼睡眠（REM 睡眠）期間的阻塞性呼吸暫停有關，提示REM 睡眠完整性與血糖控制情況有關。OSAHS 還是2 型糖尿病患者發生下肢動脈疾病的危險因素［5］。晚期糖基化終末產物的積累、胰島素抵抗、缺氧導致的過量活性氧積聚等可能是兩者相關的病理生理學機制［5］。

本研究結果顯示，在OSAHS合并高血壓患者中，AHI、夜間收縮壓和年齡是動脈硬化的獨立危險因素。OSAHS 可能導致血壓控制不佳，其機制包括交感神經活動增加、壓力反射敏感性降低、鈉代謝紊亂和細胞外水分布、內皮功能受損、缺氧和循環再氧合等［13］，因此需要關注血壓控制對OSAHS 患者的作用。

本研究具有以下不足。首先，本研究為單中心研究，缺乏一定的代表性，且樣本量較小；其次，男性比例較高；第三，本研究中，未校正不同降壓藥物種類對動脈硬化的影響。因此，還需擴大樣本量，長期動態隨訪AHI 對動脈硬化指數的影響，以及進行OSAHS 患者持續正壓通氣治療前后cf-PWV的比較。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實驗均已通過上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會的審核批準［審批號2017（1）-1］。所有實驗過程均遵照中華人民共和國食品藥品監督管理局頒布的藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）和ICH-GCP 的倫理審查原則進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ［Approval Letter No. 2017（1）-1， dated 01/01/2021］，and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of SFDA-GCP and ICH-GCP. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻/Authors'Contributions

左君麗、唐碧雯參與了實驗設計；唐碧雯、白婭婭參與了論文的寫作和修改；胡月亮、晁慧娟及王潛參與了數據分析。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by ZUO Junli and TANG Biwen. The manuscript was drafted and revised by TANG Biwen and BAI Yaya.HU Yueliang， CHAO Huijuan and WANG Qian participated in the data analysis. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-13

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-04-28