己酮可可堿聯合甲鈷胺在糖尿病周圍神經病變中的應用分析

王明磊

濟南市第三人民醫院內分泌科，山東濟南 250100

糖尿病病程周期長，容易引發多種并發癥，而糖尿病周圍神經病變（DPN）是常見且危害性較高的并發癥[1]。 DPN 累及感覺神經后可出現肢體對稱性疼痛、感知異常癥狀，多集中在下肢。 多數患者主訴有麻木、蟲爬、觸電樣等異常感覺，除威脅健康之外，對生活質量也可造成極大影響[2]。 確診DPN 后需及時給予對癥藥物治療，核心目的為改善神經血供。選擇適合藥物促進血管微循環的改善， 同時配合擴血管治療是DPN 常用藥物治療方案[3]。 而己酮可可堿具有改善微循環作用， 甲鈷胺具有調節神經元介導作用，為此關于兩種藥物在DPN 疾病治療中的研究資料較多。但將兩種藥物聯合應用的資料并不多見，對于此種方案的可行性與安全性還有待論證。為此，該研究中對2020 年5 月—2021 年5 月院內78 例DPN 患者進行了分組對照調查，旨在探究聯合應用甲鈷胺與己酮可可堿治療DPN 有效性及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以院內收治的糖尿病周圍神經病變患者78 例為研究對象，以隨機數表法分為對照組、觀察組，各39 例。 對照組：男23 例，女16 例；年齡56～78 歲，平均（67.25±9.34）歲；病程5～19 年，平均（10.52±3.04）年。 觀察組：男24 例，女15 例；年齡57～78 歲，平均（68.46±9.52）歲；病程5～18 年，平均（9.67±3.12）年。兩組患者一般資料比較， 差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。 納入標準：符合《糖尿病神經病變診治專家共識(2021 年版)》[4]診斷標準；簽署知情同意書。 排除標準：合并急性感染者；合并嚴重高脂血癥者。 該研究獲取得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者基礎治療一致，包括血壓與血脂調節，口服降糖藥或胰島素降糖治療。

對照組：甲鈷胺片（國藥準字H20143107，規格：0.5 mg×10 片×2 板）口服給藥，0.5 mg/次，3 次/d。

觀察組：甲鈷胺用法同上，加用己酮可可堿緩釋片（國藥準字H10970265，規格：0.4 g/片×10 片/板）口服給藥，0.4 g/次，3 次/d。

所有患者持續用藥2 個月，用藥后隨訪1 個月。

1.3 觀察指標

①神經傳導速度： 用藥后2 個月通過神經電圖測定患者正中神經、脛后神經、腓總神經運動傳導速度（MCV）、感覺神經傳導速度（SCV）。

②神經癥狀與神經缺陷：入院當日、用藥后2 個月以神經癥狀量表（NSS）調查患者神經癥狀評分，分值高提示神經癥狀嚴重。 以神經缺損量表（NDS）調查神經缺陷情況，分值高提示神經功能損害嚴重。

③血清炎性因子： 清晨空腹采集靜脈血4 mL，檢測血清白細胞介素-6 （IL-6）、 金屬基質蛋白酶（MMPs）、C 反應蛋白（CRP）。

④安全性指標： 統計患者藥物相關不良反應發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者神經傳導速度比較

用藥后2 個月， 觀察組患者脛后神經、 腓總神經、 正中神經MCV 與SCV 測定值均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者神經傳導速度比較[（±s），m/s]

表1 兩組患者神經傳導速度比較[（±s），m/s]

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2.2 兩組患者神經癥狀與神經缺陷評分比較

入院日，兩組患者NSS、NDS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后2 個月，觀察組患者NSS、NDS 評分均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者神經癥狀與神經缺陷評分比較[（±s），分]

表2 兩組患者神經癥狀與神經缺陷評分比較[（±s），分]

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2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較

入院日，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后2 個月，觀察組患者IL-6、CRP、MMPs 水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

少數患者用藥期間發生頭痛、皮疹、消化不良反應，觀察組發生率為12.82%，與對照組的5.13%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

糖尿病周圍神經病變的發生機制還未完全明確，以往臨床認為糖代謝異常、微血管病變、神經營養因子缺乏可能為發病基礎[5]。后期在醫學界不斷研究下，提出氧化應激損傷學說，將線粒體超氧化物過多作為糖尿病神經病變的基礎條件[6-7]。糖尿病神經病變可累及全身多部位，如中樞神經、周圍神經、植物神經，而周圍神經病變較為常見[8-9]。常規在發病時間延長下，血糖控制效果可有所下降，發生神經病變風險隨之提升。但也有少數患者在血糖控制理想條件下，依然發生周圍神經病變，而具體機制并未明確[10-11]。累及感覺神經發生較早，但缺乏特異性癥狀，可通過肌電圖觀察到神經異常變化， 基于疾病進展可表現為肢端麻木感、發冷感、針刺感等[12-13]。累及運動神經后，此神經支配的肌肉可表現為萎縮，運動過程肌無力，嚴重者可致癱瘓[14-15]。

對于糖尿病周圍神經病變的治療，需要維持降糖治療，依據實際病情配合降壓、降血脂等基礎治療[16]。控制血糖是最基礎也是關鍵性的治療方法， 高血糖是引發神經病變的基礎，若血糖處在高水平狀態，給予神經病變對癥治療依然無法獲取到理想效果[17]。若患者繼續維持以往口服降糖藥治療的訪求， 則效果不佳，可調整用藥或給予胰島素治療。胰島素除降糖作用外，還有助于糾正代謝紊亂，同時也是較好的神經營養因子，可促進疼痛性神經病變改善[18]。 在對癥治療方面，甲鈷胺與己酮可可堿為常用藥。而該研究中對兩種藥物的聯合治療效果進行了調查。

糖尿病患者發生周圍神經病變后， 神經傳導速度可出現明顯變化，為此，對于此項指標的觀察可提示用藥治療效果。經調查顯示，用藥后2 個月觀察組患者在脛后神經、 腓總神經、 正中神經的MCV 與SCV 測定值均高于對照組患者（P＜0.05），表示在甲鈷胺片基礎上加用己酮可可堿更可進一步強化神經傳導速度治療效果。對于神經病變癥狀改善方面，入院日兩組患者神經癥狀與神經缺陷評分相近 （P＞0.05），用藥后2 個月觀察組NSS（3.01±0.54）分，低于對照組（3.87±0.41）分；觀察組NDS（3.56±0.51）分，低于對照組（4.26±0.31）分（P＜0.05）。感覺神經損害是糖尿病周圍神經病變的主要癥狀， 也是評估療效的重要依據。將己酮可可堿與甲鈷胺聯合應用，可有效減輕患者神經損害程度，與單一用藥對比，認為其更有助于縮短病情恢復周期。除此之外，聯合用藥方案在促炎癥反應改善方面也呈現出一定優勢。 入院日兩組患者血清炎性因子水平相近（P＞0.05），用藥后2 個月觀察組IL-6 （8.24±1.06）ng/mL、CRP（9.24±1.03）mg/mL、MMPs （11.05±2.06）ng/mL 均低于對照組（15.24±1.25）ng/mL、（13.24±1.51）mg/mL、（16.24±3.30）ng/mL（P＜0.05）。關于此問題，已有資料顯示，單純給予甲鈷胺治療患者IL-6 下降到（17.68±2.32）ng/mL，CRP 下降到（16.80±1.65）mg/mL，但均高于甲鈷胺聯合己酮可可堿治療患者的 （8.37±0.95）ng/mL 與（9.83±1.03）mg/mL[19]。 此結果與該次研究結論一致，其原因可能為，長時間高血糖狀態可導致機體微炎癥反應，造成血管內皮細胞損傷，引發動脈粥樣硬化斑塊形成。 此種病理性變化可干擾外周組織血供，進而加重組織缺氧缺血程度，造成外周神經基于缺乏營養而受到損害。 基于此，在糖尿病神經病變治療中， 調節神經血供與減輕炎癥反應是保障療效的關鍵。 而甲鈷胺與己酮可可堿的聯合應用可發揮出顯著抗炎作用。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

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在兩種藥物聯合應用作用機制中， 甲鈷胺中含有豐富的維生素B12， 能夠參與到物質內部甲基轉換。 而人體神經外周部位分布著大量維生素B12。 基于此認為， 在維生素B12作用到神經內部細胞后，可促進卵磷脂合成，可加快患者受損神經組織的恢復，并提升患者神經傳導速度。 己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤的衍生物， 同時也屬于非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環磷酸腺苷轉變為AMP，發揮出擴張血管與調節周圍血管血流的作用[20]。 綜合兩種藥物的作用及優勢，用于糖尿病周圍神經病變患者中，可達到良好的促神經恢復、炎癥反應調節等作用。而基于安全性分析， 少數患者用藥期間發生頭痛、皮疹、消化不良反應，觀察組發生率為12.82%，與對照組的5.13%之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表示在甲鈷胺基礎上加用己酮可可堿并未明顯增加藥物相關不良反應。 其中頭痛與皮疹為甲鈷胺常見不良反應，而消化不良為己酮可可堿常見不良反應，該次調查中患者所出現的不良反應均為輕微反應，除此之外無其他嚴重不適反應出現。 證實聯合用藥具有較高安全性， 加之聯合用藥后可強化臨床療效的優勢，認為此方案可在臨床推廣應用。

綜上所述， 將甲鈷胺與己酮可可堿聯合應用到糖尿病周圍神經病變治療中，可促進神經癥狀改善，同時也有助于緩解炎癥反應， 且聯合用藥不會明顯增加不良反應，安全可行。