心因性非癲癇發作患者相關腦功能研究進展

王龍男，王蘭桂

1.青海大學研究生院，青海西寧 810000；2.青海大學附屬醫院神經內科，青海西寧 810000

心因性非癲癇性發作(PNES)定義為陣發性和非自愿性事件，其特征在于意識水平，運動，感覺和自主神經功能的變化。 臨床癥狀方面與癲癇有許多相似之處， 但與癲癇不同，PNES 缺乏類似于癲癇發作的神經生物學起源及電生理相關性 （即癲癇發作期間腦電圖同時發生變化），并推測與心理起源有關[1]。在《精神障礙診斷和統計手冊》第5 版(DSM-5)中被歸類為一種轉換障礙[2]。對PNES 的病理生理學知之甚少，但是最近基于先進腦功能研究手段發現PNES患者存在著特定神經生物學功能障礙。 臨床上尋找PNES 的神經生物學基礎和生物標志物的確定將為PNES 患者診斷和治療方面提供重要的臨床依據。該文將對PNES 神經生物學起源的影像學研究進行系統性綜述。

1 磁共振成像

1.1 腦形態計量學技術

常見腦形態計量學技術包括基于體素的形態計量學(VBM)和基于表面的形態計量學(SBM)兩種。VBM 主要用于測量大腦皮質和髓質的密度和體積以檢測和量化組間腦組織的形態差異[3]。 SBM 可計算皮質厚度、 皮質表面復雜性、 旋轉和溝深度的指數， 主要用于研究神經精神疾病患者和健康對照者之間神經解剖學差異[4]。 基于VBM 和SBM 調查20例PNES 患者和20 名健康對照者，顯示與對照組相比，PNES 患者運動、感覺和枕葉區域皮質厚度增加，顳葉和額葉皮質厚度減少。 還觀察到PNES 右側枕區皮質厚度的年齡相關變化[5]。研究127 例PNES、278例顳葉內側硬化和52 名對照者之間杏仁核和海馬體積差異， 發現與對照組相比，PNES 患者左側杏仁核和右側海馬體積較小， 這可能反映了轉換障礙和創傷后應激障礙中功能網絡的異常[6]。納入已完成心理問卷并接3.0TMRI 62 例創傷性腦損傷的PNES患者（TBI-PNES）和59 例沒有PNES 的創傷性腦損傷(TBI)患者，基于VBM 和SBM 分析成像數據,以識別與PNES 相關的神經形態測量異常。 顯示TBIPNES 患者左側額下回和右側小腦VIII 萎縮。 相對于僅TBI 患者，TBI-PNES 患者右側頂上回的分形維數減少，左側島葉皮質的溝深度減少。重要的集群與功能評分的整體評估呈正相關， 并顯示出與焦慮、抑郁、軀體化和癥狀整體嚴重程度的不同負相關[7]。 對42 例未接受治療的PNES 患者和25 例重度抑郁癥（MDD）患者進行軀體形式解離問卷(SDQ-20)等相關神經精神病學評估并完善3.0T 腦部MRI，基于SBM顯示與PNES 和對照組相比，MDD 患者的雙側內側眶額皮質(OFC)和左前扣帶回皮質(ACC)的皮質顯著變薄。 與對照組相比，PNES 患者右側三角的厚度增加。 與MDD 相比，PNES 在SDQ-20 中分數更高，其中軀體形式分離分數與左側內側OFC 形態學變化相關。 與MDD 患者更廣泛的變薄區域相比，PNES患者的內側OFC 選擇性皮質變薄。 軀體形式分離是PNES 和MDD 中唯一顯著不同的精神病理學評估[8]。

1.2 磁共振彌散張量成像

磁共振彌散張量成像(DTI) 是擴散加權成像(DWI) 的一種變體， 利用組織水擴散速率進行圖像生成。 可用于監測分數各向異性（FA）、平均擴散率（MD）、徑向擴散率（RD）和軸向擴散率（AD)等白質擴散指標， 利于判斷白質纖維束損害程度及范圍[9]。對8 例PNES 患者和8 名健康對照者進行DTI。 發現PNES 患者右半球鉤狀束流線明顯多于左半球，這些差異在對照組中并不明顯， 這表明對照者與PNES 患者在情緒調節方面的差異可能與PNES 患者鉤狀束流線數量的左右半球不對稱有關[10]。 杏仁核、海馬和內側前額葉皮層是邊緣腦區，由鉤狀束連接，鉤狀束的功能作用仍不確定。學者認為鉤狀束在情感共鳴網絡中起重要作用[11]。 對17 例PNES 患者和26 名健康對照者進行DTI，基于區域的空間統計比較FA 和MD。并使用圖論和兩種不同分割方案分析來自DTI 數據的結構網絡。 發現PNES 患者的FA普遍減少，MD 增加，特別是在深部白質中。此外圖論分析顯示PNES 中的大腦網絡受損[12]。 對34 例TBIPNES 患者和37 例TBI 患者進行MRI 成像，發現與TBI 相比，TBI+PNES 顯示扣帶束、鉤狀束、穹窿/終紋和皮質脊髓束通路內FA、細胞內體積分數（ICVF）和自由水體積分數（V-ISO）降低，MD 增加。 這些集群白質變化指數與抑郁、 焦慮、 創傷后應激障礙（PTSD）、精神病和軀體化癥狀嚴重程度相關[13]。

1.3 靜息狀態功能磁共振

靜息狀態功能磁共振成像（rs-fMRI）可以評估局部區域與安靜狀態不同區域之間的大腦功能連接性的變化情況[14]。對12 例PNES 患者和12 名健康對照組(HC)進行壓力任務和rs-fMRI、情緒和生活質量(QOL)評估，以及唾液皮質醇、α-淀粉酶和心率的測量，評估組間差異，顯示與對照者相比，PNES 的情緒和QOL 更差。 感知壓力與心率變化呈負相關。 與對照組相比，PNES 的左/右杏仁核和左海馬中存在壓力fMRI 低反應性。PNES 表現出α-淀粉酶變化與右側杏仁核激活之間的正相關。 PNES 與對照組相比，右側杏仁核靜息態功能連接對左側中央前回和額下/中回表現出更大的影響。 我們對心理壓力fMRI低反應性的發現， 與對照組相比，PNES 中更大的情緒-運動-執行控制網絡rs-FC 表明PNES 中的壓力反應電路失調[15]。 對23 例PNES 患者和25 名健康對照受試者應用rs-fMRI 檢查腦內功能連接的變化。計算大腦中所有皮質和皮質下區域的節點度數，顯示PNES 患者右側尾狀核、 左側額下回的左側眶部和右側中央旁小葉的節點度數明顯大于對照組。 此外在包括左右腦島以及右側殼核和右側枕中回在內的其他幾個腦區中檢測到較小的節點程度（即低連接性）[16]。 對23 例PNES 患者和25 名健康對照者進行rs-fMRI 掃描。 使用靜息態頻譜動態因果模型（spDCM）估計兩組的耦合參數，表明與情緒、執行控制和運動相關的8 個腦區之間的因果相互作用。 顯示與對照者相比，PNES 患者：①左側腦島(INS)和左右額下回(IFG) 更受到杏仁核(AMYG)、 前扣帶回(ACC)和中央前回(PCG)的抑制；②左側AMYG 對INS、IFG、背外側前額葉皮層(DLPFC)、PCG 和輔助運動區(SMA)有更大的抑制作用；③左ACC 對INS 和IFG 的抑制作用更大；④右側ACC 受INS 和IFG 抑制較多，對SMA 和PCG 抑制作用較小；⑤左尾狀核(CAU)對AMYG 和IFG 的抑制作用增強，對SMA 的興奮作用增強[17]。 對50 例TBI 患者和44 例TBI+PNES 患者進行情緒、焦慮和PTSD 癥狀評估，并在急性心理社會壓力任務期間行功能磁共振成像。 顯示與TBI 相比，TBI+PNES 臨床癥狀更嚴重。 與TBI相比，TBI+PNES 壓力數學表現在背內側前額葉皮層(PFC)和右海馬區域內引起相對更大的反應性，而在左海馬和背外側PFC 區域內的反應性相對降低。 與TBI 相比， 壓力聽覺反饋導致TBI+PNES 的腹側PFC、 扣帶回、 海馬和杏仁核區域的反應性相對降低。 海馬和背側PFC 區域對壓力數學的反應變化與情緒、焦慮和PTSD 癥狀嚴重程度的加重相關。 顯示TBI+PNES 患者和TBI 患者之間處理壓力體驗的皮質邊緣功能不同。這些神經反應和癥狀評估之間關系表明PNES 的潛在病理生理機制[18]。 在一項神經影像學研究中確定了功能性神經障礙（FND）人群在休息、運動表現和情緒處理期間的扣帶-島葉功能改變。同時相關文獻支持FND 患者表現出對情緒化刺激的杏仁核和導水管周圍灰質反應增強， 杏仁核和運動控制區之間的耦合增強，以及杏仁核體積增加。結構神經影像學文獻也將扣帶島區與FND 的病理生理學聯系起來[19]。 分析逐步功能連通性（SFC）在30 例運動性FND 患者與30 名健康對照者中檢查初級運動和杏仁核（側基底核、中心內側）的組間差異。 顯示與對照組相比，FND 患者表現出從運動區到雙側后腦島、顳頂聯合區、中扣帶回皮質和殼核的SFC 增加。從右側杏仁核外側基底，FND 隊列顯示與左側前腦島、 導水管周圍灰質和下丘腦等區域的連接增強。在組內分析中，癥狀嚴重程度與從左前島葉到右前島葉和顳頂聯合區的SFC 增強相關；從左側中央內側杏仁核到右側前腦島的SFC 增加與臨床改善相關。這些神經影像學發現提示了FND 病理生理學中潛在的候選神經回路通路[20]。

1.4 磁共振波譜

磁共振波譜(MRS)是一種非侵入性分析技術，可研究腦代謝物的存在和濃度[21]。 利用1H-MRS 測量N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、谷氨酸-谷氨酰胺(Glx)和肌醇(MI)。 體素被放置于雙側DLPFC、 背內側前額葉皮層(DMPFC)、ACC 和丘腦上。 分別使用綜合視覺和聽覺連續表現測試(IVACPT)和韋克斯勒成人智力量表(WAIS)對PNES 和IGE 患者以及健康對照組的注意力和抑制控制以及一般智力狀態進行調查。 1H-MRS 顯示IGE 和PNES 患者左右丘腦、 右側DMPFC 和右側ACC 的NAA/Cr 比值降低。 與對照組相比，PNES 患者左側DMPFC 中NAA/Cr 比值降低， 右側DLPFC 中NAA/Cr 比值增加。 與對照組相比， 患者組右側ACC 的Cho/Cr 比值降低。 左側丘腦和左側DMPFC 的NAA/Cr 比率與患者組的癲癇發作頻率相關。右側ACC 和左側DLPFC 中NAA/Cr 比值降低也與IVA-CPT 評分較差相關[22]。

2 單光子、正電子發射計算機斷層掃描技術

單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）、正電子發射計算機斷層掃描（PET）是一種分子成像技術，可以通過使用特定追蹤劑直接或間接反映分子水平的變化[23]。使用SPECT 對26 例PNES 患者腦功能激活進行評估，與22 例顳葉癲癇受試者相比，PNES 發作是由激發試驗誘發的。 與顳葉癲癇組相比，PNES患者右側楔前葉（Brodmann 區域7）和右側后扣帶回皮層（Brodmann 區域31）的局部腦血流量持續增加，以及右側杏仁核的局部腦血流量減少[24]。 對17 歲女性青少年的案例研究中， 旨在評估PET 異常與PNES 分離狀態、PTSD、注意力-缺陷/多動障礙(ADHD)和家庭暴力暴露。 結果顯示青少年多次意識喪失均是PNES 發作；在精神病理學癥狀層面，青少年在其一生中的某個時刻單獨或同時出現的沖動、多動、過度覺醒、焦慮、軀體和分離性/功能性神經系統癥狀加劇也滿足了PTSD 和ADHD 的標準。 在靜息狀態下，雙側顳區的枕部、枕顳區、極區和近中區、額頂葉內側和外側周緣區以及左側額顳區和島葉區均觀察到顯著的低代謝。 在后扣帶回和后頂葉的內側部分觀察到最強烈的代謝。在分離狀態下，與靜息狀態相比大腦的整體代謝略有增加， 但觀察到的區域變化分布相同[25]。

3 討論

很明顯，PNES 缺乏類似于癲癇發作的神經生物學起源，但是近年來基于高級磁共振成像、單光子及正電子發射計算機斷層掃描等先進腦功能研究手段分別從腦組織細微結構、 腦組織相應區域間連接性及腦血流代謝等多方面解釋了這些PNES 患者存在著特定神經生物學功能障礙。 基于DTI 和VBM 的研究發現PNES 患者存在微妙的大腦結構和連接性異常，表明PNES 可能與腦萎縮以及與情緒處理、調節和反應抑制有關區域的皮質折疊減少有關。 基于DTI 的研究發現PNES 患者白質完整性和腦結構網絡普遍受損。 并提高了特定PNES 網絡通路改變與臨床癥狀相對應假設的支持。 提示髓鞘特異性變化可能導致PNES，從而引入了新的潛在治療目標。 基于rs-fMRI 的研究發現大腦情緒處理區與涉及執行控制和認知表現區域之間的異常功能連接， 以及前扣帶皮層的功能連接是主要關注點，可能參與PNES的病理生理學。PNES 患者的情緒處理區對執行控制區和運動區有抑制作用。 研究結果進一步闡述了情緒喚醒對功能性運動的影響以及PNES 發作期間不自主運動的潛在機制。 并且發現PNES 患者幾個主要腦區功能連接發生改變。 具有低連接性的區域可能參與情緒處理和運動調節， 而具有超連接性的區域可能在抑制不需要的運動和認知過程中發揮作用。 基于氫質子磁共振波譜研究強調了PNES 和IGE 患者前額-丘腦-邊緣回路功能障礙和神經認知障礙。基于單光子發射計算機斷層掃描研究，發現默認模式網絡腦區和顳頂交界處的激活可能是發作期PNES 的一個顯著特征，并且可以通過運動預測輸入和感官結果之間的中斷來解釋。 這種信息不匹配可能是分離發作的神經生物學基礎。 PNES 患者FDGPET 腦靜息狀態代謝改變的研究中， 確定PNES 所確定的低代謝特定區域可能與PNES 中可能涉及的情緒失調和自我意識、 環境的功能失調過程兩種病理生理機制有關。

綜上所述， 為PNES 患者的大腦結構和功能異常之間的關聯提供了一些證據，可能會在確定PNES的確切神經生物學起源方面取得突破， 而臨床上尋找PNES 的神經生物學基礎和生物標志物的鑒定將在為PNES 患者制訂更好的診斷和治療方法提供重要的臨床意義。