急性缺血性腦卒中復發風險預測模型的構建

劉幼華 郭紅 弓少華 易曉平 劉桂英

(1汕頭市衛生學校，廣東 汕頭 515000；2北京中醫藥大學；3北京中醫藥大學東方醫院)

急性缺血性腦卒中(AIS)，是指腦供血動脈閉塞所致的腦組織壞死，從而出現神經功能局部受損的一類臨床綜合征〔1〕。AIS因其高發病率、高致殘率、高致死率及高復發率，始終是全球腦卒中防控的重點。近年來，隨著現代醫學科學研究的不斷深入，AIS的致死率有所下降，但復發率卻始終居高不下〔2〕。AIS復發會加重患者神經功能惡化，提高腦卒中不良臨床轉歸的風險，給患者生命健康帶來不可挽回的損失。若能對AIS患者進行早期復發危險因素篩查及風險評估，盡早確定高風險人群并展開有針對性的干預，便可有效降低AIS復發風險、延緩AIS復發進展。因此，探索一套科學易用的AIS復發風險評估工具具有重要臨床意義。近年來關于AIS復發危險因素的研究雖已有不少報道，但其篩選出的結果卻不盡相同。且由于既往研究大多存在樣本量不足、對混雜因素控制不佳等問題，所得的風險評估工具預測精度普遍不高，未能得到廣泛應用。基于此，本研究采用Meta分析方法對國內外探討AIS復發相關危險因素的研究結果進行合并，以減少單中心研究的局限性，并在此基礎上構建AIS復發風險預測模型，以期為篩選、管理復發高危人群的臨床實踐提供循證支持。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、EMbase，以主題詞+自由詞的原則系統搜集建庫至2019年5月有關AIS復發危險因素的文獻。中文檢索詞包括：“卒中/缺血性腦卒中/缺血性卒中/腦血管疾病/腦血管意外/缺血性腦中風/缺血性中風/腦栓塞/腦梗死/腦梗塞/腦血栓”“復發”“因素/預測因素/相關因素/影響因素/危險因素”；英文檢索詞包括：“stroke/schemic stroke/ischemia cerebra/cerebral ischemia/cerebral infarction/cerebrovascular disease/cerebrovascular accident/Brain Vascular Accident OR PostStroke”“recurrent/recurrence”“factor/risk/risk factor/influence factor /influencing factor/predictor/prediction/promotive factor/correlate/relevant factor”。并以滾雪球的方式對納入文獻進行引文追溯。

1.2納入標準 ①AIS和AIS復發診斷明確；②研究設計為隊列研究或病例對照研究；③詳細報道了AIS復發的危險因素；④能夠提供多因素分析后獲得的OR值、RR值及其95%CI(通過多因素分析控制混雜變量)；⑤中文或英文文獻。

1.3排除標準 ①研究對象未區分出血性腦卒中、缺血性腦卒中的文獻；②持續追蹤時間≤3個月的前瞻性隊列研究；③研究對象為特殊年齡階段或限定性別群體的研究(如中青年)；④會議論文、綜述或病例報告；⑤基礎醫學實驗研究；⑥重復發表、原始數據不完整、無全文、研究類型不明確、數據統計有誤的文獻。

1.4文獻篩選與資料提取 采用Endnote X8去重后，由2名研究員獨立瀏覽文題和摘要進行文獻的初篩，通讀全文后完成復篩，如遇分歧，由第3方裁決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、地區、研究設計、復發例數、總研究例數、所獲危險因素及其相關數值等。

1.5文獻質量評價 使用Newcastle-Ottawa質量評價表(NOS)從研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素等3個方面對納入文獻進行質量評價，得分>5分者納入Meta分析〔3〕。由2名研究員獨立互盲完成，隨后相互比對評價結果，如遇分歧，由第3方裁決。

1.6統計學分析

1.6.1Meta分析方法 采用Stata軟件完成各項危險因素OR值的合并。采用I2值和Q檢驗納入文獻的異質性。當P>0.1，I2≤50%時，研究間被認為具有同質性，采用固定效應模型合并效應值，反之則采用隨機效應模型。通過改變數據分析模型的方法對各研究間存在異質性的因素進行敏感性分析，若改變模型前后效應量變化不明顯，說明合并效應值具有較高的穩定性。基于Egger檢驗量化評價發表偏倚的大小。

1.6.2Logistic回歸模型 Logistic回歸模型是當前應用于疾病風險預測最為廣泛且預測精度較為良好的模型。因此，本研究應用該模型擬合AIS復發各危險因素以聯合預測AIS復發風險。剔除與AIS復發間關聯無統計學意義且OR值≈1(OR=0.95～1.04)的因素后，將剩余各危險因素的合并效應值進行對數轉換，代入Logistic回歸風險預測模型計算公式：

Logit(P) =ln〔P/(1-P)〕=α+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn

2 結 果

2.1文獻納入情況 初步檢索獲得5 361篇文獻，采用EndNote軟件去重后獲得3 542篇，閱讀文獻題目、摘要初步篩選獲得183篇，依據納入排除標準排除149篇，最終納入34篇文獻〔4～37〕，包括27項前瞻性隊列研究和7項病例對照研究，累計總樣本量為235 628例，復發樣本量達28 189例。納入文獻的NOS得分均≥6分，質量較為良好。納入文獻的基本特征及其質量評價見表1。

表1 納入文獻的基本情況及其質量評價

續表1 納入文獻的基本情況及其質量評價

2.2Meta分析

2.2.1Meta分析結果 為避免結果偏倚，本研究將大動脈粥樣硬化、頸動脈斑塊形成、腦白質疏松、受教育程度、冠心病家族史、內皮素-1、頸動脈中度及以上狹窄、種族、多發性急性梗死、Rankin指數等僅在少數研究(<3項)中有提及的因素剔除。此外，由于各研究對高齡界值的取舍不同，也一并不予納入。考慮房顫為心臟病的類型之一，將房顫發作史并入心臟病發作史中一同進行分析。最終，納入10項相關因素進行Meta分析：目前吸煙、心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、高纖維蛋白原、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)、他汀類藥物依從性。通過異質性檢驗發現，心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素的相關文獻間均存在異質性(P<0.05，I2>50%)，故采用隨機效應模型；目前吸煙、高纖維蛋白原、他汀類藥物依從性等因素的相關文獻間一致性較好(P>0.05，I2≤50%)，故采用固定效應模型。合并結果顯示，目前吸煙、心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性與AIS復發間的關聯具有顯著統計學意義(P<0.05)。Meta分析的結果見表2，森林圖以合并高血壓、合并糖尿病為例，見圖1、圖2。

表2 急性缺血性腦卒中復發危險因素的Meta分析結果

圖1 合并高血壓對AIS復發影響的Meta分析結果

圖2 合并糖尿病對AIS復發影響的Meta分析結果

2.2.2敏感性分析 采用固定效應模型和隨機效應模型分別計算各研究間存在異質性的因素與AIS復發的合并效應值，見表3。結果顯示，心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素不同效應模型合并結果的一致性均較高，提示上述危險因素的Meta分析結果較為穩定可靠。

表3 敏感性分析結果

2.2.3發表偏倚分析 Egger檢驗結果顯示，除了高同型半胱氨酸血癥存在一定的發表偏倚(t=46.55，P=0.014)外，其他因素(心臟病發作史：t=1.83、P=0.097，合并高血壓：t=-0.87、P=0.397，合并糖尿病t=1.39、P=0.195，腔隙性腦卒中t=-1.96、P=0.300，目前吸煙t=12.58、P=0.051，高總膽固醇t=-2.90、P=0.212，高纖維蛋白原t=-0.15、P=0.906，LDL/HDLt=2.70、P=0.114，他汀類藥物依從性t=1.06、P=0.481)納入文獻間的差異并無統計學意義，說明本研究總體上納入文獻間并不存在明顯的發表偏倚。

2.3Logistic風險預測模型的建立 將Meta合并結果具有統計學意義的7項危險因素即目前吸煙、心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性納入AIS復發的風險預測模型，其綜合危險度分別為：1.883、1.938、2.163、1.605、1.722、2.226、3.190，與之相對應建立的模型如下：

Logit(P)=α+0.633X1+0.662X2+0.771X3+0.473X4+0.543X5+0.8X6+1.16X7

其中，X1、X2、…、X7分別代表目前吸煙、心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性。

3 討 論

本研究采用Meta分析方法，將AIS復發危險因素相關的多項原始效應指標定量合成，通過大樣本的數據合并，增加了研究結果的參考價值。Meta分析結果清晰展現了目前吸煙、心臟病發作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性等危險因素對AIS復發的影響。值得關注的是，在眾多危險因素中，他汀類藥物依從性的綜合危險度最高，可見擅自終止他汀類藥物治療會顯著增加AIS復發的概率，這也與周軼聰〔38〕的研究結果一致。在此基礎上，本研究遵循科學易用、證據充分的原則，篩選適宜的危險因素作為預測指標進入AIS復發風險模型。指標主要涉及患者的一般情況、既往病史、生化指標、治療因素等層面，在納入心臟病發作史等不可控危險因素的同時，著重關注目前吸煙情況、他汀類藥物依從性、血漿纖維蛋白原等與AIS復發密切相關的可控因素，有助于切實有效的AIS防治方案的建立。

疾病預測模型是指基于流行病學數據建立各影響因素與疾病結局事件之間的量性關系，并通過擬合相應數學模型，以量化評估個體未來出現某疾病的概率。隨著疾病風險評估概念的興起、計算機技術的發展，疾病風險預測模型的應用日漸成熟，Logistic回歸模型、Morkov模型、Cox比例風險模型等數學模型也日益為學者們所熟知。用于擬合的數學模型是否符合數據特征往往關乎所構建模型預測效能的優異。Logistic回歸模型，其自變量引入二分類變量，擺脫了普通多元線性回歸模型要求自變量必須符合正態分布，且樣本之間具有相等協方差的約束，對數據要求低且擬合、預測性能良好，是當前應用于多病因研究最廣泛的建模方法，被廣泛應用于慢性病風險評估領域。鑒于此，本研究采用該模型對Meta分析所得的各影響因素綜合危險值進行擬合，建立了AIS復發風險評估模型，可用于計算AIS患者AIS復發的風險并提出對應的健康宣教方案。根據本研究預測模型，首先查閱文獻得國內的AIS復發率為13.2%〔2〕，據此估算常數項α=0.132/(1-0.132)=0.152；該男性AIS復發的風險為：Logit(P)=0.152+0.633×1+0.662×1+0.473×1+0.543×1+1.16×1=3.623，即P=e3.623/(1+e3.623)=97.399%。結果顯示，該男性AIS復發風險是地區內其他AIS患者的7.378倍(97.399%/13.2%=7.378)。根據該評估結果，社區護士可明確該老年男性潛在的AIS復發風險值及相關可控因素，并據此制定個性化的健康宣教方案，使該男性在全面了解AIS復發風險的同時有針對性地改善自身不良生活習慣，如：告知該男性潛在的AIS復發風險，介紹AIS復發的嚴重性和危害性，向其強調遵醫囑規律服用他汀類藥物在預防AIS復發的重要性；介紹纖維蛋白原偏高的誘因，根據其日常飲食及生活習慣，推薦適宜的食物，并告知其飲食宜清淡，平時多喝水，宜戒煙，忌煎炸油膩的食物；日常應注意血糖的監控。此外，隨著移動醫療的發展，也可將該模型嵌入社區智能化健康管理平臺，通過平臺定期對社區腦卒中患者遠程進行AIS復發風險健康評估，并根據階段性的評估結果給予個體化健康管理建議，實現AIS復發風險動態化追蹤管理。

本研究基于國內外高質量文獻數據，采用循證方法結合數學建模方式建立的AIS復發風險預測模型，有效規避了單中心研究的局限性，提高了模型的準確性和適用范圍。對于AIS復發的預防具有一定現實意義。也為其他慢性疾病的防控研究提供了新思路。然而由于Meta分析本質上是一種觀察性研究，受主觀因素影響，在文獻檢索、文獻篩選資料提取、質量評價、統計分析等諸多過程中必然存在著偏倚。(1)種族、大動脈粥樣硬化、多發性急性梗死、Rankin指數等影響因素因納入文獻支撐較少，無法確定這些因素與AIS復發的確切關聯，未加以定量合并，故本次Meta分析的評價結果并不全面，基于此構建的風險預測模型也存在一定的缺陷，這在一定程度上限制了AIS預測模型在臨床上的應用；而多項研究〔5，7，14，15，17，20，22，23，25，26〕均提及的年齡因素也因納入研究間無統一年齡分段界定而未予合并，這直接導致了系統評價的缺陷，進而影響模型的預測效能。因此，研究者將持續關注AIS復發預測領域的進展，納入新研究以完善模型。(2)本次納入的前瞻性研究追蹤時間長短不一，部分因素納入文獻異質性較高，可能造成結果的偏倚。此外，本研究常數項α值的計算采用了簡化公式，當某復發危險因素在AIS群體中的陽性率很高時，將高估AIS復發風險值。為確保AIS預測模型的可靠度，研究者后續將前瞻性收集病例對模型進行驗證和優化。