中風(fēng)醒腦液聯(lián)合奧拉西坦治療老年缺血性腦卒中的臨床效果

段曉云 張辰慧 張宏 董燕

(1成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 2全科醫(yī)學(xué)科；3中醫(yī)經(jīng)典病房；4西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科)

隨著人口老齡化及生活方式的改變，腦血管疾病發(fā)病率及死亡率逐年升高，《中國(guó)腦卒中防治報(bào)告2019》指出，我國(guó)40～74歲居民首次腦卒中發(fā)病率平均每年增長(zhǎng)8.3%，推算我國(guó)現(xiàn)存腦卒中人數(shù)高達(dá)1 318萬例，死亡人數(shù)約190萬余〔1〕。缺血性腦卒中有較高的致殘率，其發(fā)生可導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，引發(fā)神經(jīng)功能損傷，最終會(huì)導(dǎo)致局灶性神經(jīng)功能缺損，對(duì)于缺血性腦卒中患者來說，除需在急性期早期恢復(fù)腦部血液供應(yīng)，在恢復(fù)期也應(yīng)給予治療措施促進(jìn)神經(jīng)功能缺損后的恢復(fù)〔2,3〕。奧拉西坦是吡拉西坦類似物，可透過血腦屏障。研究表明，奧拉西坦可改善智力障礙患者學(xué)習(xí)及記憶能力，降低因外因?qū)е碌挠洃洔p退、精神衰退等〔4,5〕，在缺血性腦卒中方面已有一定應(yīng)用〔6〕。中醫(yī)在治療認(rèn)知疾病方面也有一定經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)代醫(yī)家認(rèn)為，元?dú)馓澨摗⑻叼鲎铚悄X卒中發(fā)生的核心病機(jī)〔7〕，中風(fēng)醒腦液是基于核心病機(jī)制備的中藥制劑，有研究證實(shí)其在腦卒中的恢復(fù)期有較好療效，但其具體作用機(jī)制仍缺乏研究〔8,9〕。本研究擬分析奧拉西坦基礎(chǔ)上聯(lián)合中風(fēng)醒腦液治療老年缺血性腦卒中的治療效果及其對(duì)頸動(dòng)脈狹窄程度、血流動(dòng)力學(xué)等因素的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2021年6月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的132例老年缺血性腦卒中患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(67例)及對(duì)照組(65例)，兩組性別、年齡、病程、病變部位、合并疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情且同意配合本研究。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《中國(guó)缺血性腦卒中診治指南》〔10〕；中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔11〕，主癥見口舌歪斜、言語晦澀、神志昏蒙、偏癱；次癥見共濟(jì)失調(diào)、飲水發(fā)嗆、眩暈、頭痛、目偏不瞬等，有兩個(gè)或以上主癥或一個(gè)主癥兩個(gè)次癥，結(jié)合病因可確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②處于腦卒中恢復(fù)期；③年齡≥65歲；④病例資料完整；⑤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分〔12〕>8分；⑥意識(shí)水平清醒；⑦自愿加入本研究，患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于腦梗死急性期或既往有腦梗死病史者；②腦卒中前即存在認(rèn)知功能障礙者；③昏迷患者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥存在其他精神性疾病者；⑦對(duì)本研究涉及的藥物過敏者。

1.3治療方法 所有患者參考《中國(guó)缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防》〔13〕及臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，具體包括控制飲食、控制體重、降壓、控制高血糖、控制血脂及控制冠心病危險(xiǎn)因素，給予阿司匹林腸溶片抗血小板聚集，給予阿托伐他汀控制血脂，給予奧拉西坦注射液(5 ml∶1 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060070，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司)4 g加入生理鹽水中滴注，1次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中風(fēng)醒腦液(100 ml每瓶，川藥制字Z20070623)治療，每次服藥20 ml，4次/d，飯后服用，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4中醫(yī)癥候評(píng)分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中風(fēng)病診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》〔14〕進(jìn)行評(píng)分，主癥根據(jù)嚴(yán)重程度給予0、2、4、6分，次癥根據(jù)嚴(yán)重程度給予0、1、2、3分，以中醫(yī)癥候總分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5神經(jīng)功能評(píng)價(jià) 于治療前后采用NIHSS評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表〔15〕進(jìn)行評(píng)價(jià)。

血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：于治療前后采集外周靜脈血，離心分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法〔16〕檢測(cè)S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)〔17〕檢測(cè)血管性血友病因子(vWF)水平，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.6血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 所有患者于治療前后采用腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)血流，包括血液流變學(xué)指標(biāo)及腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，血液流變學(xué)指標(biāo)包括血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切；腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括平均血流速度、平均血流量、外周阻力等。

1.7安全性評(píng)價(jià) 于治療復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能及大小便常規(guī)，問詢患者治療期間是否有不良癥狀。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療前觀察組與對(duì)照組中醫(yī)癥候積分〔(27.66±5.17)、(26.98±4.96)分〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.771，P=0.442)，治療后兩組顯著降低(P<0.05)，且觀察組〔(16.52±2.89)分〕顯著低于對(duì)照組〔(22.45±3.28)分；t=11.030,P<0.001〕。

2.2兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后NIHSS評(píng)分顯著降低，ADL評(píng)分顯著升高(P<0.05)，且觀察組升高或降低幅度顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較分)

2.3兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血流阻力顯著降低，平均血流速度、平均血流量顯著升高(P<0.05)，且觀察組升高或降低幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后血清指標(biāo)水平比較 治療前兩組S100β、NSE、vWF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5安全性評(píng)價(jià) 兩組治療后復(fù)查肝腎功能、血尿糞便常規(guī)均無明顯異常，兩組治療過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

奧拉西坦能提高腦組織代謝及對(duì)葡萄糖的攝取，改善腦組織代謝率，影響局部大腦血流，從而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)效果。中醫(yī)中“風(fēng)痱”“大厥”等與缺血性腦卒中癥狀類似，其發(fā)病機(jī)制為正氣虧虛、邪氣入侵、濁血污腦，為本虛標(biāo)實(shí)之癥，在急性期臨床表現(xiàn)為標(biāo)實(shí)，即痰、火、瘀、毒，當(dāng)實(shí)癥退去，正氣耗傷，本虛逐漸顯現(xiàn)，發(fā)展為氣虛血瘀之癥。中風(fēng)醒腦液在治療急性缺血性腦卒中方面已有一定進(jìn)展，但其在恢復(fù)期的應(yīng)用及對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)的影響仍有待研究探討〔18〕。中風(fēng)醒腦液由紅參、大黃、三七、川芎等中藥制成，紅參為君藥，有補(bǔ)氣固元之功，以氣推動(dòng)血行，促使頭部血行瘀祛，頭部得到血液濡養(yǎng)，發(fā)揮其生理作用；紅參也可養(yǎng)肺、益腎、健脾，肺氣強(qiáng)則宗氣生成有源，可益氣血行于腦；腎氣強(qiáng)可水化三焦痰濁、淤血，助于血行；脾氣強(qiáng)則水谷精微化生氣有源，氣化血瘀及痰濁。三七為臣藥，與紅參配合可促使氣機(jī)、血行順暢。大黃為使藥，可祛瘀血、活經(jīng)絡(luò)，瀉六腑以降濁泄熱。各藥物配伍，可補(bǔ)氣固元、活血祛瘀〔19〕。本研究結(jié)果提示中風(fēng)醒腦液可較好改善缺血性腦卒中患者中醫(yī)癥候，有較好的效果。

神經(jīng)功能缺損是缺血性腦卒中患者的主要后遺癥，也是影響患者生活質(zhì)量的重要原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，局部腦缺血后，周圍白細(xì)胞可進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致腦部免疫反應(yīng)，引起血腦屏障及胞外基質(zhì)受損；腦缺血后再灌注過程也可引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，引起早期神經(jīng)功能惡化，預(yù)后較差〔20〕。本研究結(jié)果提示中風(fēng)醒腦液可一定程度促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。S100β是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志性蛋白，也是構(gòu)成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞液的重要成分，在大腦內(nèi)S100β主要由活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可促使神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生及發(fā)展〔21〕。NSE是神經(jīng)細(xì)胞釋放的蛋白，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到刺激或損傷后可進(jìn)入細(xì)胞間隙，引起外周血NSE顯著升高〔22〕。vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞及骨髓巨核細(xì)胞分泌的大分子糖蛋白，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，可從內(nèi)皮細(xì)胞分泌到血漿內(nèi)，vWF是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物〔23〕。本研究結(jié)果提示中風(fēng)醒腦液可能對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)有較好改善效果。分析中風(fēng)醒腦液對(duì)神經(jīng)功能改善的機(jī)制，一項(xiàng)針對(duì)紅參的動(dòng)物研究提示，紅參可直接改善大鼠腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)〔24〕；三七對(duì)大腦血管有一定調(diào)節(jié)作用，可改善腦灌注，在缺血時(shí)保護(hù)腦細(xì)胞，同時(shí)也有一定降糖及調(diào)脂效應(yīng)〔25〕；既往針對(duì)大黃的動(dòng)物研究表明，大黃可減少腦缺血再灌注損傷從而改善認(rèn)知功能障礙〔26〕。血液高黏狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷是缺血性腦卒中發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，而在恢復(fù)期這一情況仍存在，未加以良好控制可引起腦卒中復(fù)發(fā)，也不利于神經(jīng)功能的恢復(fù)〔27〕。本研究結(jié)果提示中風(fēng)醒腦液對(duì)腦灌注、血流動(dòng)力學(xué)也有一定改善效果。本研究的局限性在于樣本量較少，且藥物對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)有多種機(jī)制及通路，本研究?jī)H分析其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)等方面的影響，未來仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并從多種機(jī)制分析其作用效果。

綜上，中風(fēng)醒腦液聯(lián)合奧拉西坦可改善老年缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能，可能與其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響有關(guān)。