老年慢性阻塞性肺疾病合并全身炎癥反應綜合征患者血清IL-37水平變化及其與預后的關系

林芳崇 符超 李芬

(海南醫學院第二附屬醫院急診科，海南 海口 570100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸內科常見疾病，40歲以上人群患病率約為8.2%〔1〕。COPD的主要病理特征為氣流受限，并呈進行性發展，臨床癥狀表現為慢性咳嗽、氣短、呼吸困難，病情易反復發作，導致肺功能逐漸減退〔2〕。COPD急性加重期易合并肺部感染，出現全身炎癥反應綜合征，導致發熱、呼吸急促、體溫升高等癥狀和體征，嚴重的可出現多器官功能障礙綜合征，致殘致死率較高〔3〕。故需對COPD合并SIRS患者進行早期診斷與治療，以預防多器官功能障礙綜合征的發生，降低患者病死率，但該病臨床表現無特異性，診斷具有一定難度，因此積極尋找COPD合并SIRS有效的評估指標及時進行正確的干預十分必要。炎癥反應在COPD合并SIRS的發展過程中起重要作用，白細胞介素(IL)-37是一種重要的抗炎細胞因子，可抑制前炎癥細胞因子的產生，調節免疫反應，在多種自身免疫炎癥性疾病中發揮保護作用〔4〕。目前關于IL-37預測患者預后的研究多見于類風濕關節炎、腫瘤等疾病中，有關其與COPD合并SIRS患者預后關系的研究尚鮮有報道。本研究探討COPD合并SIRS治療前后血清IL-37水平變化情況，并分析其對COPD合并SIRS患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年5月在海南醫學院第二附屬醫醫院接受治療的106例老年COPD患者，根據患者入ICU后72 h內是否發生SIRS分為研究組(合并SIRS，68例)與對照組(未合并SIRS，38例)。納入標準：①COPD診斷符合《COPD基層診療指南(2018年)》〔5〕中相關標準；②SIRS診斷符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》〔6〕；③存在慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難等癥狀，體溫>38℃或<36℃，心率>90次/min，呼吸頻率>20次/min；④肺功能分級為Ⅰ～Ⅲ級，白細胞(WBC)>12×109/L；④患者及家屬均知情同意本研究。排除標準：①合并肺結核、肺癌、氣胸等其他肺部疾病者；②存在嚴重的肝腎功能障礙及凝血功能障礙者；③患有其他傳染性疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病及惡性腫瘤者；④入院前1個月使用免疫調節劑及抗凝藥物者；⑤主動放棄治療或轉院者。另選同期醫院門診健康體檢者40例為健康組。研究組男38例，女30例；年齡56～85歲，平均(69.53±10.38)歲。對照組男21例，女17例；年齡54～86歲，平均(69.42±9.87)歲。健康組男22例，女18例；年齡55～80歲，平均(8.42±8.75)歲。本研究經醫院倫理委員會審核批準，上述健康體檢者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1血清IL-37水平檢測 入院24 h內采集健康組、對照組、研究組患者的空腹外周靜脈血各5 ml，并于治療7 d結束24 h內再次采集研究組患者的空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min(離心半徑13 cm)，收集上層血清，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-37水平。檢測所用試劑盒購于上海凡科維生物科技有限公司，所有操作步驟嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.2.2治療方法 根據《COPD全球倡議》〔7〕及《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》給予研究組患者常規控制性吸氧、化痰、抗感染、液體復蘇、抗凝、擴張支氣管及器官功能支持等綜合治療，靜脈滴注或口服氨茶堿，吸入性解痙劑，并根據患者情況進行呼吸機輔助治療，連續治療7 d。

1.2.3預后判斷及分組 隨訪研究組出院時轉歸情況，根據是否死亡分為死亡組(20例，住院期間發生了需外科處理的并發癥，住院期間死亡或放棄治療自動出院3 d內死亡)和存活組(48例，臨床癥狀明顯改善，病情好轉)。

1.2.4可能影響COPD合并SIRS患者預后的一般資料 包括性別、年齡、體重指數(BMI)、病程、吸煙、飲酒、呼吸疾病家族史、慢性疾病史、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、肺源性心臟病、低蛋白血癥)、長期使用激素、長期使用抗生素、機械通氣和入院24 h內實驗室檢查指標〔WBC、血小板(PLT)、血紅蛋白(HB)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)〕及治療前后血清IL-37水平。

1.3統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行重復測量方差分析、LSD-t檢驗、χ2檢驗，采用Logistic回歸模型分析影響COPD合并SIRS患者預后的相關因素，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析治療前后血清IL-37水平對COPD合并SIRS患者預后的預測價值。

2 結 果

2.1治療前后研究組、對照組及健康組血清IL-37水平比較 治療前研究組〔(163.68±16.48)ng/L〕、對照組血清IL-37水平〔(136.16±14.67)ng/L〕均明顯高于健康組〔(75.17±8.41)ng/L；P<0.05〕；且研究組明顯高于對照組(P<0.05)。治療后研究組血清IL-37水平〔(90.72±9.25)ng/L〕明顯低于治療前(P<0.05)。

2.2影響COPD合并SIRS患者預后的單因素分析 死亡組合并肺源性心臟病、低蛋白血癥占比、FIB、D-二聚體、治療前IL-37、治療后IL-37水平均明顯高于存活組(P<0.05)。兩組性別、年齡、BMI、病程、吸煙、飲酒、呼吸疾病家族史、慢性疾病史、高血壓、糖尿病、冠心病、長期使用激素、長期使用抗生素、機械通氣、WBC、PLT、HB、Scr、UA、TC、TG均無統計學差異(P>0.05)。見表1。

2.3影響COPD合并SIRS患者預后的多因素Logistic回歸分析 將COPD合并SIRS患者預后情況作為因變量(Y)，將單因素分析有差異指標肺源性心臟病、低蛋白血癥、FIB、治療前IL-37、治療后IL-37水平作為自變量(X)，進行Logistic回歸分析結果顯示，肺源性心臟病、低蛋白血癥、治療前IL-37、治療后IL-37水平均是影響COPD合并SIRS患者預后的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響COPD合并SIRS患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.4血清IL-37水平對COPD合并SIRS患者預后的預測價值 治療前、治療后血清IL-37水平預測COPD合并SIRS患者預后的最佳截斷點分別為168.15、92.36 ng/L，ROC曲線下面積(AUC)分別為0.726(95%CI：0.615～0.837)、0.834(95%CI：0.629～0.952)，靈敏度分別為70.00%、80.00%，特異度分別為83.33%、89.58%。見圖1。

圖1 治療前后血清IL-37水平預測COPD合并SIRS患者預后的ROC曲線

3 討 論

COPD的主要病理特征為氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥，隨著疾病進展，肺部中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞數量增加并被活化，多種炎癥介質被從激活的炎癥細胞中大量釋放出來，損傷上皮細胞及內皮細胞，共同破壞肺結構，加重肺組織損傷并促進炎癥反應〔8〕。隨著COPD病情加重，機體免疫功能及代償性抗感染能力逐漸下降，炎癥反應不能局限，導致炎癥介質失控性釋放，引發機體促感染-抗感染失衡，最終形成全身性非特異性炎癥反應，出現SIRS〔9〕。故早期評估COPD合并SIRS患者的病情嚴重程度，同時預測患者預后情況有助于臨床監測和及時制定治療方案，對于控制患者病情，降低病死率具有積極意義。

血清學指標具有易獲取、方便快捷的優勢，現已成為臨床較常用的病情監測及判斷指標，在多種疾病的診斷及預后評估中具有重要作用。本研究結果提示IL-37在COPD合并SIRS患者中呈現高表達水平，其水平會隨疾病感染程度變化，需要進行動態監測。IL-37基因定位于第2號染色體上，是最新發現的能調節炎性細胞因子表達的IL-1家族成員，在巨噬細胞或上皮細胞內表達，正常生理狀態下其表達極少，在炎癥反應誘導下表達增加，與多種炎癥細胞因子具有密切關系〔10,11〕。李慧敏等〔12〕研究發現，COPD患者血漿IL-37及IL-6、IL-17水平均高于健康人，且IL-37水平與IL-6、IL-17呈正相關性，可用來評估患者病情嚴重程度和治療效果。COPD合并SIRS患者體內發生炎癥，過度活化的內皮細胞會持續釋放IL-37，使其表達水平升高，并在缺氧條件下促使炎癥細胞因子分泌多種生物活性物質，通過正反饋作用加重內皮細胞損傷和功能障礙，加劇全身炎癥反應〔13〕。最新研究發現〔14〕，IL-37在免疫反應過程具有重要的調節作用，可抑制前炎癥細胞因子釋放及樹突細胞的活化，并減少轉錄活化因子家族成員的表達，從而調控其下游相關炎性因子表達。上述文獻均表明IL-37參與疾病的炎癥反應過程，并發揮重要作用，在臨床診療中需要給予重視。

本研究結果表明治療前后IL-37水平均與COPD合并SIRS患者的預后存在一定關系。此外，本研究結果說明血清IL-37水平對COPD合并SIRS患者預后預測具有較高的靈敏度和特異度，可在一定程度上作為預測COPD合并SIRS患者預后情況的有效生物學指標。IL-37水平升高是機體對炎癥反應的反饋性調節，機體分泌的炎癥細胞因子越多，IL-37代償性的受炎癥因子的刺激而增加，以減輕機體的過度炎癥反應，經對癥治療后IL-37水平降低，并通過抑制促炎癥因子信號傳導通路中STATs1-4的磷酸化降低炎癥反應〔15〕。故IL-37水平的動態變化與COPD合并SIRS疾病的發生發展關系密切，對患者的生存預后具有一定預測價值。

綜上，COPD合并SIRS患者血清IL-37水平呈現異常高表達，與患者的預后情況有聯系，可作為預測患者預后情況的有效預測指標。