阿爾茨海默病免疫炎癥機制的研究進展

米彩云 王虎平

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

阿爾茨海默病(AD)是常見的中樞神經系統疾病之一，以神經退行性病變為主，漸進性記憶缺失、整體認知障礙、行為異常等為主要臨床表現，多影響60歲以上的中老年人群〔1〕。隨著人口老齡化，AD患病率正逐漸上升，據相關機構研究預測〔2〕，到2050年我國AD患者人數將超過3 000萬人，給家庭和社會帶來了嚴重的經濟負擔。目前，AD的發病機制還不十分明確，沒有確切有效的治療方案，但其公認的主要病理特征是含有β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經炎性斑塊、tau蛋白異常磷酸化聚集形成的神經原纖維纏結(NFTs)和神經炎癥〔3〕。據此，學者提出了諸多病機假說，其中針對免疫炎癥學說，相關流行病學研究明確證實〔4，5〕，持續使用非甾體抗炎藥可以降低AD發病率，非甾體抗炎藥可以作為AD的預防性治療方案。因此，近年來免疫炎癥假說得到了廣泛認可。

炎癥反應是機體在內、外界損傷因子的刺激下，自行產生的一種防御性反應，是非特異性免疫的重要組成部分〔6〕。當機體識別到損傷因子時，會立即啟動免疫性炎癥反應，其目的為清除體內損傷因子，完成損傷部位組織修復。然而，如果炎癥因子持續存在，就會逐漸發展成慢性炎癥〔7〕。慢性神經炎癥可通過炎性細胞增殖、活性氧(ROS)生成和廣泛的DNA改變誘導細胞損傷〔8〕。大量實驗研究表明〔9～12〕，神經炎癥與AD的發生發展關系密切，它參與AD的病理過程。

1 MG在AD中的作用

MG是中樞神經系統的常駐免疫細胞，充當抗原呈遞細胞的角色，并具有吞噬毒性產物、釋放抗炎因子的作用〔26〕。在穩態下，MG處于靜息狀態，監測體內微環境，保證機體穩態。當中樞神經系統受損時，MG迅速被激活，釋放抗炎因子，并能吞噬細胞碎片、改變分泌物(如抗淀粉樣蛋白聚集素和NFT)以保護神經細胞，因此MG在預防炎癥中具有保護神經元的作用〔27，28〕。但是，當炎癥反應較劇烈時，MG會被過度激活，產生和釋放炎癥細胞因子、神經毒性物質。炎癥細胞因子導致炎癥反應增強，神經毒性物質直接損傷神經纖維，故大多數的研究將激活的MG劃分為兩種表型即促炎癥表型(M1表型)和抗炎表型(M2表型)〔29，30〕。M1表型由脂多糖(LPS)刺激誘導，其特點是過度釋放多種促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6等，并具有顯著的吞噬能力。M2表型由IL-4、IL-10等刺激誘導，其特征是釋放多種神經生長因子，如轉化生長因子(TGF)-β、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF)-1、腦源性神經營養因子(BDNF)和神經生長因子(NGF)等〔31〕。故而，向M1表型的轉變會加劇炎癥反應，向M2表型的轉變有助于神經損傷的修復和愈合。研究認為MG狀態在促炎性M1表型和神經保護性M2表型之間沒有明顯的區分，根據刺激的性質和暴露于刺激之前的細胞原始激活狀態，M1 和 M2 型標記的表達是交叉進行的〔32，33〕。

相關研究發現〔34〕，MG所介導的炎癥反應在AD早期是有益的，因為活化的MG可以通過增加吞噬、清除和降解Aβ以減少聚集和沉淀。此外，MG還可以分泌一些可溶性細胞因子，如膠質源性神經營養因子(GDNF)，有利于受損神經元的存活。但隨著病情的進展，Aβ的聚集會改變MG的轉錄表達水平〔35，36〕，造成清道夫受體(SR)、晚期糖化終末產物受體(RAGE)、甲酰基蛋白受體(FPR)-1等Aβ結合受體表達降低，IL-1β及TNF-α等促炎性細胞因子表達升高，從而導致MG對Aβ的清除能力降低和炎癥上調，加重Aβ沉積。過度活化的MG也被證明能產生ROS自由基、一氧化氮(NO)和神經毒性物質，進一步損傷神經元〔37，38〕。在一項針對年輕和衰老轉基因小鼠的研究中發現〔39〕，與健康年輕的大腦相比，衰老的大腦中激活的MG水平升高，這些MG與典型的促炎和抗炎細胞因子生物標記物(如TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10等)的表達增加有關。

2 AS在AD中的作用

AS位于中樞神經系統，是大腦中最豐富的細胞，主要作用是維持離子平衡，為神經元提供營養，并在Aβ與神經元之間形成保護性屏障〔40，41〕。研究發現〔42〕，在AD炎癥反應中，TNF-α和干擾素(INF)-γ共同刺激AS的活化，導致Aβ分泌增多，最終提高腦內Aβ的含量，同時，Aβ反過來又可激活AS，釋放多種炎癥因子，包括ILs、IFNs、TNFs、NO等，從而加重神經炎癥反應。炎癥因子的過度表達，又可能導致ROS的產生和AS的丟失，高水平的ROS可引起氧化應激，刺激Ca2+的釋放，從而導致內質網應激，細胞器損傷，直至神經細胞凋亡〔43〕。有學者在癡呆患者大腦神經炎斑塊中發現了豐富的膠質細胞，且分析顯示AS增多的程度與認知障礙之間存在相關性〔44〕。另有報道指出〔45〕，AS除了能夠產生Aβ外，還可以攝取和內化細胞外環境中的Aβ，并將這些 Aβ進行降解，這表明AS還具有神經保護作用。

3 促炎細胞因子在AD中的作用

促炎細胞因子與Aβ之間的相互作用是AD的主要特征。Aβ在大腦中的慢性沉積通過激活MG來驅動腦神經炎癥，據報道〔46〕MG是AD中促炎細胞因子的主要來源，與MG表面結合的Aβ誘導促炎基因表達，并導致促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18的升高，從而導致tau高磷酸化和神經元丟失。

3.1IL-1β IL-1β是一種小的可溶性糖蛋白，是大腦中存在主要的促炎細胞因子，是AD疾病發生、發展的關鍵分子。IL-1β是由激活的MG和AS在細胞質中以前體蛋白(pro)-IL-1β的形式合成和釋放，以應對各種刺激。pro-IL-1β無生物活性，必須經過天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-1裂解才具有活性，而pro-caspase-1被稱為炎癥小體的胞質多蛋白復合物激活〔47〕。曾有文獻報道〔48〕，可溶性寡聚Aβ(oAβ)通過ROS依賴性激活NLRP3炎癥小體，促進小膠質細胞中pro-IL-1β向成熟IL-1β的轉化。有證據表明〔49〕，Aβ寡聚體可誘導IL-1β成熟，增強神經毒性，增加caspase-1活性，從而增強氧化應激。但是，并非所有IL-1β所致炎癥均與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NLRP)3和caspase-1有關，caspase-1缺陷小鼠也可發生IL-1β所導致的炎癥疾病。此外，IL-1β可能在AD病理過程中發揮有益作用，在AD小鼠模型和細胞培養模型中，IL-1β的持續高表達通過調節MG依賴性斑塊降解或促進非淀粉樣蛋白APP的裂解，能夠減少Aβ相關的病理學改變〔50〕。因此，IL-1β在AD發病中可能起著復雜的作用。

3.2IL-6 IL-6是一種促炎癥分子，主要由激活的MG、不同腦區的AS產生。研究發現〔51〕，AD患者和大鼠模型中，IL-6在腦脊液和血漿中顯著升高，尤其是在淀粉樣斑塊周圍。許多研究已經探討了IL-6與AD結合的分子機制，首先，IL-6在神經元中具有促進APP加工和產生的作用，同時，APP的羧基末端 105 個氨基酸可激活神經膠質細胞，從而增加IL-6的合成和釋放〔52〕。IL-6的產生依賴于MG的TLR2-MyD88信號通路和人腦內皮細胞Jun N-末端激酶(JNK)-活化轉錄因子催化蛋白(AP)1信號通路的激活。其次，IL-6處理的海馬細胞通過細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)5/p35誘導tau磷酸化或通路解除調控，促進NFT的形成〔53〕。再者，IL-6還可以激活Janus激酶(JAK)/信號傳導及轉錄激活蛋白(STATs)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體和絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)-p38蛋白激酶都參與了神經元內tau蛋白的異常磷酸化〔29，54〕。此外，IL-6在神經炎癥和神經退行性變中也起著復雜的調節認知功能的作用，研究證實〔55〕，在炎癥條件下，由于衰老或炎癥引起的神經元NADPH氧化酶的激活而產生過量的IL-6可能損害認知過程。

3.3TNF-α TNF-α是由膠質細胞、巨噬細胞和神經元產生的一種多效促炎性細胞因子，參與炎癥反應和免疫應答。TNF-α在AD患者的大腦和血漿中顯著升高，并且可誘導Aβ的產生，加重炎癥反應〔56〕。報道〔57〕稱當用腺相關病毒(AAV)載體在三轉基因AD小鼠中慢性高表達神經元特異性TNF-α時，短期內細胞中Aβ增加，炎癥和tau病理增強，長期內可導致神經元細胞死亡。該研究表明，TNF-α信號的過度表達可增強AD相關的病理學，并對神經元活性有害。

然而，對TNF-α的神經保護作用也有報道。例如，早在1995年〔58〕已經發現，在存在Aβ肽的情況下，用TNF-α預處理的解離的神經元培養物可通過NF-κB依賴性信號傳導抑制ROS和Ca2+的積累，從而使細胞免于Aβ誘導的神經元死亡。也有報道稱TNF-α對大鼠海馬神經元具有營養作用，并能在豐富的原代神經元培養物中抵御谷氨酸、ROS和Aβ毒性〔59〕。此外，研究證明〔35〕鞘內的TNF-α水平與腦細胞凋亡和神經元降解呈負相關，人類神經元細胞與TNF-α的孵育導致bcl-2的產生，bcl-2是一種已知下調神經元凋亡的分子〔60〕。這些數據表明了TNF信號通路的復雜性，值得進行更多的研究以更好地了解AD背景下TNF-α的細胞特異性作用。

綜上，盡管AD的確切病因病機尚未十分明確，但免疫炎癥在AD病理過程中的作用已被證實。MG、AS、IL-1β、IL-6、TNF-α通過多種途徑參與AD炎癥反應的發生發展。炎癥介質在AD中的作用是復雜的，我們對其認識還遠未完成，今后應著重于深入研究其對AD病理的影響，闡明AD每個階段中免疫炎癥的變化，澄清防御性和致病性的發生機制，為阻止或延緩AD的發生、發展開辟治療的新途徑、新靶點。