1例外源性胰島素致胰島素自身免疫綜合征病例診治過程的報道

賈典榮，王 丹，孔 杰，魏曉燕

（南京中醫藥大學附屬姜堰中醫院，江蘇 泰州 225500）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）也被稱為自身免疫性低血糖癥，是由血液中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫反應性胰島素（IRI）和高效價胰島素自身抗體（IAA）所引起的嚴重自發性低血糖癥。IAS 是引起低血糖癥的一個重要原因。外源性胰島素致胰島素自身免疫綜合征（EIAS）在臨床上較為少見。近年來我院收治了1 例EIAS 患者，現將其臨床診治過程報道如下，以期為臨床上診治該病提供參考依據。

1 病例資料

患者，男，52 歲，因“發現血糖升高8 年，反復低血糖2 個月”于2020 年9 月8 日就診于我院。該患者于2012 年發現血糖升高，被診斷患“2 型糖尿病”，初始服用“二甲雙胍（0.5 g/ 次，3 次/d）”治療，后因血糖控制不佳，改用“格列美脲（口服，2 mg/次，3 次/d）+阿卡波糖（口服，50 mg/ 次，3 次/d）+ 二甲雙胍（口服，0.5 g/ 次，3 次/d）”治療，治療后血糖仍控制不佳。2019 年7 月22 日該患者因血糖控制不佳在我科住院治療，出院后予以“重組甘精胰島素25 U 每晚皮下注射，門冬胰島素早7 U、中午7 U、晚7 U 餐前5 min皮下注射”治療。病程中出現心慌、手抖、汗出、饑餓癥狀，測指尖血糖3.1 mmol/L，進食后好轉。后其逐漸將胰島素的用量調整為“重組甘精胰島素16 U 每晚皮下注射，門冬胰島素早5 U、中午3 U、晚4 U 餐前5 min 皮下注射”。近2 個月該患者反復發生低血糖，血糖最低值為2.7 mmol/L。2020年9 月7 日至我院門診就診。其否認有高血壓、甲狀腺功能亢進癥病史，否認有胰腺炎等胰腺相關性疾病病史，否認有巰基藥物、糖皮質激素使用史，否認有自身免疫性疾病家族史，有吸煙史。查體結果：體溫為36.6 ℃，心率為78 次/min，呼吸頻率為18 次/min，收縮壓為136 mmHg，舒張壓為70 mmHg，體質指數（BMI）為23 ；其體型正常，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。查空腹血糖（FPG）為2.8 mmol/L，餐后2 h血 糖（2hPG） 為12 mmol/L。2019 年、2020 年其分別進行過以下檢查：肝腎功能檢查、腫瘤標志物檢測、甲狀腺功能檢查、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）檢測、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）檢測，檢查結果均未見異常；經腹部超聲檢查提示肝內血管瘤，經胸部CT 檢查提示肺氣腫。其口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的結果見表1，其糖化血紅蛋白（GHb）、胰島素自身抗體（IAA）、胰島細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）檢測結果見表2。結合該患者的病史、癥狀、輔助檢查結果，診斷其患胰島素類似物致胰島素自身免疫綜合征（即EIAS）、2 型糖尿病。

表1 2019 年與2020 年該患者OGTT 的結果

表2 2019 年與2020 年該患者GHb、IAA、ICA 及GADA 的檢測結果

2 治療經過

囑該患者停用胰島素，調整飲食結構，少食多餐，并口服沙格列?。? mg/ 次，1 次/d）。治療后其再無低血糖癥發作，但血糖仍有波動，控制不佳，加服鹽酸吡格列酮（15 mg/ 次，1 次/d）。治療后其血糖平穩，復查IAA 為15.2 COI，2021年復查OGTT 的結果見表3。

表3 2021 年該患者復查OGTT 的結果

3 討論

IAS 是指在未使用外源性胰島素的情況下，患者反復出現自發性低血糖的一種臨床綜合征。IAS 于1970 年由日本學者首次報道。IAS 在亞裔人群中較為多見，是日本自發性低血糖的第三大誘因[1]。IAS 多由使用含巰基的藥物引起[2]。一般符合以下條件即可診斷為IAS[3]：1）高胰島素血癥性低血糖癥；2）低血糖發作時血糖低于3.0 mmol/L；3）IAA 滴度升高；4）未使用外源性胰島素；5）胰島無病理學異常。近年來隨著糖尿病發病率的升高，使用外源性胰島素或胰島素類似物已成為控制高血糖的重要手段，但使用胰島素導致的低血糖癥等問題也隨之出現。EIAS 已成為使用胰島素患者并發低血糖癥的重要影響因素[4-6]。在基層醫院，由于臨床醫生對EIAS 認識的不足及檢查手段的欠缺，EIAS 誘發的低血糖癥極易發生漏診或被誤診為胰島素過量所致。目前EIAS 尚無統一的診斷標準，若糖尿病患者存在以下臨床表現可考慮其發生EIAS[7]：1）使用外源性胰島素一段時間后出現反復性夜間及餐后晚期低血糖；2）血液中免疫活性胰島素的濃度顯著升高，遠超過C 肽升高的倍數，呈胰島素、C 肽分離現象；3）IAA 呈陽性；4）排除由其他原因引起的低血糖。本例患者糖尿病診斷明確，使用胰島素后1 年頻發低血糖反應，其肝腎功能正常，甲狀腺功能、TPO-Ab、TG-Ab 均正常，無腎上腺皮質功能減低及惡性腫瘤的病史及表現，未發現胰腺占位，胰島素水平明顯升高，與C 肽水平呈分離現象，IAA 由0.05升至74.70，呈強陽性。綜上，考慮其發生EIAS。臨床上治療EIAS 的目的是合理應用胰島素，糾正并預防低血糖的發生，減少血糖的波動，消除胰島素抗體。患者在確診發生EIAS 后應首先停用胰島素制劑，同時做到少食多餐，保持低糖、高蛋白、高纖維飲食，并口服阿卡波糖，以延緩碳水化合物的吸收，同時密切監測血糖水平的變化。患者停用胰島素后若低血糖未得到改善，可加用糖皮質激素。糖皮質激素可快速有效地緩解低血糖癥狀[8]。常用的糖皮質激素為中等劑量（30 ～40 mg/d）的潑尼松，治療2 ～4 周后逐漸減量。使用糖皮質激素后，患者的IAA 多能在5 ～6 個月內轉陰。但使用糖皮質激素需注意對患者肝功能、心功能的影響，并避免其出現骨質疏松、血糖升高等不良反應。此外，還可使用血漿置換療法、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、免疫抑制劑（如環磷酰胺）等治療EIAS[9]。但上述療法的療效尚不確定，不能作為EIAS 的主要治療方法。臨床上若遇到使用胰島素治療的患者出現反復性低血糖和高血糖交替現象時，需評估其基本情況，包括是否做到生活方式的改變、是否在?？漆t生的指導下及時調整胰島素的制劑種類及劑量、是否動態評估胰島功能、是否檢查IAA 等。

通過對本病例的分析，提示臨床醫生對于使用胰島素后發生低血糖的2 型糖尿病患者，應動態評估其胰島功能并檢測IAA，以明確其是否發生EIAS，防止因不恰當使用胰島素而造成醫源性高胰島素血癥，加重患者的動脈粥樣硬化、炎癥反應、脂代謝異常、肥胖及血管并發癥等，抵消降糖帶來的益處[10]。