中樞神經系統感染患者的臨床及病原學特征研究

張嫘 耿榮華 蔡珍 郭嬌 李鵬博 曲芬

(航空總醫院檢驗科，北京 100012)

近年來，隨著醫療水平的進步，中樞神經系統疾病通過手術治療取得較好的療效，但同時神經外科手術及其他侵入性操作破壞血腦屏障，易引起中樞神經系統感染[1]。中樞神經系統感染具有致死率高、致殘率高的特點[2-3]，給患者及臨床均帶來嚴峻考驗，早期有效的抗感染治療至關重要，有利于降低患者病死率，改善患者預后[4]。本文旨在了解我院中樞神經系統感染臨床特征和病原菌分布特點及耐藥特征。一方面為臨床經驗治療提供可靠依據，從而提高經驗治療成功率；另一方面，了解我院不同科室中樞神經系統醫院感染情況，加強醫院感染控制。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2018年1月—2019年12月我院共199例腦脊液培養陽性患者，剔除門診病例，共165例中樞神經系統感染患者納入研究。

1.2 檢驗方法

腦脊液培養標本主要采用臨床無菌操作腰椎穿刺抽取的腦脊液，第二管留置于血培養瓶中，進行增菌培養。腦脊液培養報陽后，記錄報陽時間，同時轉種到血平板，并進行涂片鏡檢。細菌分離培養與鑒定參照《全國臨床檢驗操作規程》第4版進行。藥敏試驗采用K-B法聯合MIC法進行藥敏試驗，結果判定參照美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)標準第2018版M100[5]。

1.3 臨床特征

回顧性追蹤患者病例信息，包括患者的性別、年齡、原發疾病、臨床癥狀等，此外，根據2001年衛生部發布的《醫院感染診斷標準(試行)》，將165例患者分為醫院感染和社區獲得性感染，并分別了解醫院和社區獲得性感染患者的科室分布及感染控制情況，感染治愈判斷標準參照《神經外科中樞神經系統感染診治中國專家共識(2021版)》[6]。

1.4 統計分析

應用WHONET5.6軟件及實驗室LIS系統進行病例信息數據統計和耐藥性分析；采用SPSS26.0進行統計分析，計量資料以(x_±s)表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

165例中樞神經系統感染患者中，成人患者138(83.6%)例，原發疾病排名前3位依次為：腦出血35例、腦外傷7例、顱腦腫瘤20例；兒童患者27(16.4%)例，原發疾病排名前3位依次為：腦積水6例、癲癇5例、顱腦腫瘤3例。165例患者中142例出現發熱癥狀，14例出現惡心、嘔吐癥狀，20例出現頭痛癥狀，56例出現意識障礙，見表1。

2.2 原發疾病及感染控制情況

165例患者中醫院感染患者60例，社區感染患者105例，原發疾病為癲癇和面肌痙攣的患者感染治愈率明顯高于腦出血、腦外傷和腦腫瘤患者，差異有統計學意義(P＜0.05)，原發疾病及感染治愈情況見表2。

表2 中樞神經系統醫院、外感染患者原發疾病及感染治愈情況Tab.2 Basic diseases and infection cure of patients with central nervous system hospitals and external infections

2.3 病原菌整體分布情況

剔除同一患者重復菌株，保留同一患者每種細菌第一株納入分析，165例中樞神經系統感染患者腦脊液中分離到262株病原菌，其中革蘭陰性菌占52.7%(138/262)，革蘭陽性菌占46.6%(122/262)，真菌占0.8%(2/262)，詳見表3。

表3 262株中樞神經系統感染病原菌分布情況Tab.3 Distribution of 262 strains of central nervous system infection pathogens

2.4 腦脊液常規及生化結果

中樞神經系統感染革蘭陰性菌患者與革蘭陽性菌患者的腦脊液白細胞總數、葡萄糖及蛋白水平相比較均有差異，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者腦脊液常規、生化結果比較情況Tab.4 Comparison of routine and biochemical results of cerebrospinal fluid between the two groups

2.5 病原菌對臨床常用抗菌藥物耐藥特征

2.5.1 革蘭陰性菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥特征

鮑曼不動桿菌多重耐藥菌株占87.0%，其對臨床常用抗菌藥物耐藥率從低到高依次為：多黏菌素B和米諾環素為0，替加環素為2.4%，復方磺胺甲惡唑54.5%，頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率為60.0%，其余藥物均大于70.0%。肺炎克雷伯菌多重耐藥菌株占96.4%，其對臨床常用抗菌藥物耐藥率從低到高依次為：替加環素、米諾環素和多黏菌素B均為0，復方磺胺甲惡唑為64.3%，亞胺培南、美羅培南以及其他藥物均大于70.0%。大腸埃希菌整體耐藥率低于肺炎克雷伯菌，多重耐藥菌株占50.0%，其耐藥率分別為：替加環素、米諾環素、多黏菌素B和阿米卡星均為0；哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南和美羅培南均為25.0%，詳見表5。

表5 革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況(%)Tab.5 Resistance of Gram-negative bacteria to antibacterial drugs (%)

2.5.2 革蘭陽性菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥特征

表皮葡萄球菌多重耐藥菌株占70.0%，金黃色葡萄球菌多重耐藥菌株占28.6%，表皮葡萄球菌對苯唑西林耐藥率(86.0%)明顯高于金黃色葡萄球菌(28.6%)，兩者對萬古霉素和利奈唑胺耐藥率均為0。糞腸球菌多重耐藥菌株占60.0%，對萬古霉素耐藥率為11.1%，未發現對利奈唑胺耐藥株，詳見表6。

表6 革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況(%)Tab.6 Resistance of Gram-positive bacteria to antibacterial drugs (%)

2.5.3 其他少見菌藥敏特點

1株單核細胞增生性李斯特菌對氨芐西林敏感。

3 討論

中樞神經系統感染是神經外科常見的感染性疾病，主要為醫院獲得性感染，通常由于開顱手術或其他侵入性操作導致，一旦發生感染，會進一步加重病情，發生嚴重并發癥，甚至導致患者死亡[7-8]。不同病原的中樞神經系統感染臨床癥狀特異性不強，病原診斷對及時、有效救治至關重要，不僅提高臨床療效，也可減少并發癥的發生，改善患者預后并減輕經濟負擔，同時，還可減少抗菌藥物的使用，減緩細菌耐藥性的產生。因此，了解本院中樞神經系統感染的病原學分布和細菌的耐藥特點，可為臨床提供理論基礎，指導臨床經驗性選擇抗菌藥物。

本研究中樞神經系統感染成人患者原發病主要為腦出血、腦外傷和顱腦腫瘤，兒童患者原發病主要為腦積水、癲癇、顱腦腫瘤。顱腦開放性損傷、腦脊液引流狀態以及開顱手術等引起的細菌性腦膜炎等已成為中樞神經系統感染的主要類型[6,9]，除開放性顱腦損傷外，手術以及腦脊液引流管留置等醫源性侵入性操作成為引起中樞神經系統感染的主要危險因素[10]。成人患者男女比例為2.21:1，考慮與原發疾病相關，腦出血為占比最高的原發疾病，其發病率男性多于女性[11]，此外，腦外傷患者男女比例高達6.25:1，對整體數據結果影響較大。發熱癥狀的發生率最高，為86.1%，頭痛、惡心、嘔吐發生率約為10.0%，很可能由于患者處于意識障礙狀態，不能表達而導致。

神經系統感染的預后與原發疾病和年齡相關，原發疾病為癲癇和面肌痙攣的患者治愈率明顯高于腦出血、腦外傷和腦腫瘤患者。癲癇和面肌痙攣患者，多為院內感染，患者平均年齡較小，原發疾病較輕，一般狀況較好，病程較短，且感染病原菌主要為凝固酶陰性葡萄球菌等陽性菌，感染危險因素去除后，病情較易控制。而腦出血、腦外傷和腦腫瘤等術后中樞神經系統感染患者，平均年齡偏大，以及原發疾病和手術創傷等原因導致患者基礎狀態較差，病程較長，引流管留置及長期住院是其感染的主要危險因素[12]，病原菌主要為鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，我院鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌多為多重耐藥菌，治療難度較大，因此預后較差。

從病原菌分布情況來看，我院整體病原菌分布與北京天壇醫院病原菌分布相比[13]，我院金黃色葡萄球菌占比較低，與我國CHINET監測結果[14]相比，凝固酶陰性葡萄球菌占比較低，鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌占比較高。中歐地區報道[15]其病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌，金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌為主，印度[16]的一項研究顯示腦積水分流術后感染病原菌中金黃色葡萄球菌占比高達約63.0%，國外報道總體顯示病原菌陽性菌為主，與之相比我國陰性菌有明顯的增多趨勢。此外，我院神經外科分為多個不同科室，其病原菌分布略有差別，這提示不同地區不同醫院不同科室病原菌分布顯示出不同的特點，了解本院各個科室病原菌分布對臨床有重要意義。

相比病原學檢測，腦脊液生化和常規報告時間更短，本研究結果顯示檢出革蘭陰性菌患者腦脊液白細胞數、蛋白均高于檢出革蘭陽性菌患者，腦脊液葡萄糖低于檢出革蘭陽性菌患者，考慮可能由于革蘭陰性桿菌會產生內毒素，而人體對于細菌內毒素極為敏感，機體反應更強導致；另外，革蘭陽性菌以凝固酶陰性葡萄球菌占優勢，是常見的人皮膚定植菌，在抽取腦脊液過程中易發生污染，而并不是致病菌。故對于重癥中樞神經系統感染的診斷腦脊液常規和生化結果可起到預判作用，及時正確地應用抗生素，提高救治率。

感染的準確治療依靠病原菌的藥物敏感性，我院引起中樞神經系統感染的革蘭陰性菌耐藥特點顯示除對多黏菌素、替加環素和米諾環素耐藥率較低外，對其他臨床常用抗菌藥物耐藥率均大于50.0%。肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率分別為82.1%和71.4%，與全國耐藥監測網數據30.0%相比[14]，耐藥率較高，對于我院肺炎克雷伯菌引起的中樞神經系統感染經驗治療不推薦單用一種碳青霉烯類抗生素。目前多重耐藥鮑曼不動桿菌和耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌是威脅臨床的主要的多重耐藥菌，給臨床帶來巨大挑戰，通常治療方案選擇困難，治療效果不佳，患者經濟壓力大，且預后差。尤其對于中樞神經系統感染患者，需考慮腦脊液中血藥濃度，使得抗感染治療更加困難。由于多重耐藥鮑曼不動桿菌和耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的感染主要為醫院感染，因此，一方面需要加強抗生素的合理應用，減緩耐藥菌的產生速度，另一方面，臨床可在預防方面加大力度，從源頭控制感染的發生。

革蘭陽性菌耐藥特點顯示，表皮葡萄球菌對青霉素和紅霉素耐藥率較高，甲氧西林耐藥株約占86.0%，金黃色葡萄球菌中甲氧西林耐藥株約占28.6%。對于表皮葡萄球菌以及其他凝固酶陰性葡萄球菌多為皮膚定植菌，需同時結合患者臨床表現、腦脊液常規、生化結果，以及腦脊液培養是否雙瓶報陽、報陽時間等情況綜合判斷是否確診感染，避免過度治療。對于棒狀桿菌，之前多考慮污染可能性較大，但近年來有棒狀桿菌引起中樞神經系統感染病例，對于此菌，多次腦脊液培養陽性患者要提高注意，不可忽視。此外，于2018年我院檢出一株單核細胞增生李斯特菌，此菌雖然檢出率較低，但其侵襲力較強，臨床死亡率高達30.0%～70.0%[17]，治療首選氨芐西林，盡早用藥。