超低頻經顱磁刺激聯合艾司唑侖對失眠癥患者睡眠腦電圖參數及血清神經營養因子表達的作用

張 赟 郭艷平 楊清成

安陽市人民醫院神經內科(安陽 455000)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2020年4月我院失眠癥患者114例，隨機數字表法分為研究組(n=57)、對照組(n=57)。對比2組性別、年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、病程、受教育年限、失眠嚴重程度、居住情況等資料無顯著差異(P>0.05)，且研究經我院倫理委員會審核批準，見表1。

表1 2組臨床資料比較 n=57

1.2 選取標準

1.2.1 納入標準 (1)符合失眠癥診斷標準[6-7]：幾乎以失眠為唯一癥狀，失眠每周至少發生3次，并持續1個月以上，失眠引起顯著苦惱，降低精神活動效率；(2)年齡18～65歲，性別不限；(3)匹茲堡睡眠質量量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)>8分；(4)服用催眠類或對睡眠有影響藥物者需停藥1周以上；(5)病程>3個月；(6)失眠嚴重程度為輕中度；(7)患者知曉本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1)軀體疾病或精神障礙疾病引起的繼發性失眠；(2)嚴重心腦血管疾病；(3)精神及認知障礙；(4)長期值夜班或個人作息時間不規律；(5)研究藥物不耐受；(6)酗酒或藥物依賴史；(7)近1個月內使用影響中樞神經系統藥物；(8)伴視聽覺、理解或運動障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 研究組口服艾司唑侖(華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021522)，1 mg/次，1次/d，睡前30 min溫水服用；ILF-TMS治療前叮囑患者取下耳部、頭部金屬飾物及信用卡、身份證、收集等易被磁化物體，取平躺位，應用深圳康立公司生產的超低頻TMS儀，刺激部位、頻率、強度分別為右側前額葉背外側、1 Hz、90%運動閾值，每次刺激2 s，間隔1 s，每天刺激1 400次，5 d/周，休息2 d再行下一療程；對照組艾司唑侖給藥劑量及方法同研究組，ILF-TMS假性刺激部位、強度、頻率、次數同研究組，但ILF-TMS線圈垂直于顱骨。2組均治療1個月。

1.3.2 檢測方法 分別于治療前、治療1個月后采集晨起空腹肘靜脈血4 mL，置于干燥管，靜置20 min，以3 000 r/min速度離心15 min，取上清液，保存于低溫環境。通過酶聯免疫吸附法測定血清膠質細胞源性神經營養因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)。上述操作由我院檢驗科醫師參照上海通蔚科技有限公司提供試劑盒說明書進行。

1.4 療效評價[7-8]

根據PSQI評分評估療效，顯效：PSQI評分較治療前降低90%及以上，夜間睡眠時間超過6 h，睡眠深沉，醒后精力充沛；有效：PSQI評分較治療前降低70%～89%，夜間睡眠時間3～6 h，睡眠深度增加；無效：PSQI評分較治療前降低69%及以下，夜間睡眠時間不足3 h。總有效率=(有效+顯效)/總例數×100%。

1.5 觀察指標

(1)2組療效。(2)2組治療前、治療1個月后睡眠進程參數。應用飛利浦lice PDx PSG監測儀，記錄總睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、覺醒時間，睡眠監測自22:00開始，次日6:00結束，睡眠監測前2～3 h幫助患者熟悉睡眠腦電圖室環境，放松情緒，盡量減少環境干擾患者睡眠。(3)2組治療前、治療1個月后睡眠結構。應用飛利浦lice PDx PSG監測儀監測睡眠結構，睡眠結構參數包含非快速眼動睡眠期和快速眼動睡眠期，其中非快速眼動睡眠期包含Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期3個睡眠階段。(4)2組治療前、治療1個月后PSQI、失眠嚴重程度指數量表(insomnia severity index,ISI)評分。PSQI評分標準：包括日間功能受損、睡眠效率、入睡時間、睡眠總時間、睡眠障礙、睡眠質量、鎮靜催眠藥物等7個項目，采取0～3分評分法，總分21分，分值越高失眠越嚴重；ISI評分標準：0～7分為沒有臨床意義的失眠；8～14分為亞臨床失眠(輕度)；15～21分為臨床失眠(中度)；22～28分為臨床失眠(重度)。(5)2組治療前、治療1個月后焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)評分、抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)評分。SAS評分標準：≤49分為正常；50～59分為輕度焦慮；60～69分為中度焦慮；≥70分為重度焦慮；SDS評分標準：≤52分為正常；53～62分為輕度抑郁；63～72分為中度抑郁；≥73分為重度抑郁。(6)2組治療前、治療1個月后血清GDNF、BDNF水平。

1.6 統計學處理

2 結 果

2.1 療效

研究組治療1個月后總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組療效比較 n=57,n(%)

2.2 睡眠進程參數

2組治療前睡眠進程參數相比，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后總睡眠時間、睡眠效率高于治療前，且研究組高于對照組，入睡時間、覺醒時間低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組睡眠進程參數比較

2.3 睡眠結構

2組治療前睡眠結構相比，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后非快速眼動睡眠期Ⅲ 期、Ⅱ 期及快速眼動睡眠期高于治療前，且研究組高于對照組，非快速眼動睡眠期 Ⅰ 期睡眠期低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組睡眠結構比較

2.4 PSQI、ISI評分

2組治療前PSQI、ISI評分相比，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后PSQI、ISI評分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組PSQI、ISI評分比較 分)

2.5 SAS、SDS評分

2組治療前SAS、SDS評分相比，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后SAS、SDS評分低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 2組SAS、SDS評分比較 分)

2.6 血清神經營養因子

2組治療前血清GDNF、BDNF水平間差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1個月后血清GDNF、BDNF水平高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)，見表7。

表7 2組血清神經營養因子比較

3 討 論

3.1 發病機制

長期失眠可導致廣泛認知損害，而循環神經營養因子水平降低是造成廣泛認知損傷的重要原因之一[8]。現階段，國外對失眠癥患者神經營養因子的研究尚處于初級階段，故本研究選取BDNF、GDNF等神經營養因子作為重點觀察指標，其中BDNF除在維持神經元生長、分化方面發揮關鍵作用外，還可影響學習及記憶過程，參與失眠癥發生發展。這可能與BDNF通過在腦橋被蓋核區表達增加及其受體激活等途徑參與快速眼動期睡眠穩態驅動的調節有關。雷蕾等[17]發現，血清BDNF在失眠癥患者中呈低表達。王麗等[9]學者指出，肝郁化火型失眠癥患者經治療后血清BDNF水平升高，睡眠質量及睡眠效果得到明顯改善。GDNF主要分布于腦內，生理狀態下可發揮多種作用，如提高神經元存活及分化率，抑制運動神經元凋亡，修復中樞運動神經元，調制細胞間信息等。值得注意的是，目前僅有少量研究發現失眠患者血清GDNF呈降低趨勢，即李瑩雪等[10]發現，慢性失眠患者血清GDNF低于健康人群，且與認知功能損害、睡眠質量密切相關。考慮原因與慢性失眠的慢性應激作用有關，可造成HPA軸功能紊亂，降低GDNF水平，進而表現出明顯的空間學習能力損害，影響睡眠質量。由此可見，調節血清BDNF、GDNF水平有望成為臨床治療失眠癥重要靶點之一。

3.2 ILF-TMS聯合艾司唑侖治療失眠癥效果

目前，現代醫學治療失眠癥主要集中于認知行為療法、藥物療法，兩者療效相當，但認知行為療法存在心理治療師人員短缺、患者經濟負擔過重等問題，因此藥物成為治療本病重要手段。艾司唑侖屬短效苯二氮類藥物，口服給藥后40 min即可入睡，鎮靜催眠作用溫和，作用可持續5～8 h，已被列為中國基本藥物[11]。而ILF-TMS是在經顱刺激基礎上發展而來，通過輸入超低頻磁場產生磁感應電流，經皮質下行纖維傳導至丘腦及周圍腦組織，糾正神經元電活動，調節神經遞質功能，防治腦部疾病[12]。本研究首次嘗試將艾司唑侖分別聯合ILF-TMS假性刺激及真性刺激應用于失眠癥患者，發現研究組治療1個月后總有效率、PSQI、ISI評分改善情況優于對照組(P<0.05)。艾司唑侖可增強杏仁核及皮質-紋狀體-丘腦-皮質回路內前額葉皮質中γ氨基丁酸作用，抑制睡眠中樞，發揮鎮靜催眠作用，延長睡眠總時間，減少夜間覺醒次數。ILF-TMS真性刺激可改善腦微循環，增加腦血流量，加速腦組織生化及生理反應，改善腦組織代謝，調節大腦皮層興奮與抑制過程，控制失眠癥狀，且可通過增加機體睡眠慢波的波幅，增加睡眠深度，改善睡眠質量[13]。聯合應用可從多個途徑發揮協同作用，提高整體治療效果。而ILF-TMS假性刺激存在安慰劑效應，并未真正發揮作用。

睡眠腦電圖主要反映睡眠結構及睡眠進程，可為失眠癥診斷及療效評估提供客觀性依據[14]。既往研究表明，失眠癥患者睡眠腦電圖各項睡眠參數均存在特征性改變[15-16]。本研究顯示，治療前2組睡眠結構及睡眠進程參數均呈異常狀態，分析原因可能與失眠癥患者伴有自主神經功能紊亂癥狀(胃腸功能紊亂、氣短、心慌)及焦慮、抑郁情緒有關。治療1個月后研究組睡眠結構及睡眠進程參數、SAS、SDS評分改善情況優于對照組，進一步證實ILF-TMS在提高睡眠質量、緩解焦慮、抑郁情緒方面的優勢，ILF-TMS刺激右側前額葉背外側可誘導該區域神經元超極化，拮抗大腦皮質過度興奮，其次可促進松果體褪黑色素合成，上調神經元BDNF、GDNF水平，恢復機體正常睡眠-覺醒周期，減輕患者焦慮、抑郁程度。本研究還發現，治療1個月后研究組血清GDNF、BDNF水平高于對照組(P<0.05)，這可能與ILF-TMS聯合艾司唑侖改善睡眠、認知功能有關。但本研究初步探識聯合治療對失眠癥患者神經營養因子表達的影響，關于其具體作用機制仍需臨床進一步研究證實。

綜上，ILF-TMS聯合艾司唑侖治療失眠癥效果確切，可上調血清神經營養因子表達，改善睡眠腦電圖參數，提高睡眠質量，控制焦慮、抑郁癥狀。