燈盞花素輔助阿替普酶治療溶栓時間窗外急性腦梗死的臨床研究

鄒巧鴿 張三妮 馬田清

南陽市中心醫院神經康復科(南陽 473001)

急性腦梗死是由于血管阻塞導致腦循環障礙，進而導致腦組織缺血缺氧甚至壞死,對此，臨床上大多采用溶栓藥物治療，最佳溶栓治療時間窗一般為病發4.5～6 h內，但部分患者因缺乏疾病了解、就診意識薄弱或居住位置偏遠等原因錯過該治療時機，因此如何治療溶栓時間窗外的急性腦梗死患者，仍是目前神經內科臨床有待解決的重要問題[1]。阿替普酶具有溶解血栓、改善血流動力的作用[2]。但是有關研究表明，隨著阿替普酶廣泛使用，其出血、過敏、神經系統異常等不良反應發生率逐漸增加，這使得阿替普酶的使用受到極大限制[3]，尤其對時間窗外急性腦梗死患者而言，單憑該藥物仍無法保障其獲得良好療效及預后。燈盞花素具有擴張血管、降低血黏度等功效，目前多應用于降低炎癥反應水平、改善肺部通氣功能方面，較少應用于腦部疾病[4]。對此，本研究將燈盞花素輔助阿替普酶治療溶栓時間窗外急性腦梗死，考察對該病患者的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取本院2020年1月—2021年1月收治的溶栓時間窗外急性腦梗死患者82例。納入標準：①符合急性腦梗死診治標準[5]；②在溶栓時間窗外6～72 h；③患者家屬對研究知情同意。排除標準：①既往凝血功能障礙患者；②嚴重認知功能障礙；③急慢性感染患者；④嚴重腎臟功能不全患者；⑤過敏體質患者。按照隨機數表法分為實驗組(40例)和對照組(42例)。其中，實驗組患者男25例，女15例；年齡59～72歲，平均年齡(65.3±5.6)歲；發病至溶栓時間7～10 h，平均(8.3±1.2)h；病發部位為紋狀體內囊10例，額顳葉8例，顳頂葉7例，腦干5例，丘腦10例。對照組患者男26例，女16例；年齡58～73歲，平均年齡(64.9±6.2)歲；發病至溶栓時間7～11 h，平均(8.5±1.4)h；病發部位為紋狀體內囊8例，額顳葉12例，顳頂葉5例，腦干8例，丘腦9例。2組患者一般資料相比較，無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采取常規吸氧及血壓、血糖、體溫控制等一般處理措施，并給予阿替普酶注射劑(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，20 mg，注冊證號S20160054)，0.6 mg/kg，10%在最初1 min內靜脈推注,余量1 h內持續靜脈泵入，隨后給予抗血小板、抗凝、調脂藥物等進行后續治療。實驗組在這基礎上給予燈盞花素注射劑(上海上藥第一生化藥業有限公司，20 mg/5 mL，國藥準字Z31020129)，40 mg溶于0.9%生理鹽水250 mL，靜脈滴注，1次/天。2組皆連續治療2周后觀察療效。

1.3 指標評價方法

在治療前及治療2周后，所有患者均在清晨空腹狀態下，用真空抗凝管采集靜脈血5 mL，充分混勻，用以檢測高切全血黏度(high shear whole blood viscosity,HSBV)、低切全血黏度(low shear whole blood viscosity，LSBV)、血漿黏度(plasma viscosity,PV)、紅細胞比容(hematocrit,HCT)；充分凝血并離心提取血清后，采用化學比色法進行超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平測定，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。采用東芝64排螺旋CT平掃后，再行動態增強，經肘靜脈壓力注射器團注法注入碘普胺200 mL，注射速率4～5 mL/s，延遲5 s后，以2.5 mm層厚開始動態掃描，選取腦梗死中心區域，檢測相對腦血容量(relative cerebral blood volume,rCBV)、腦血流量水平(cerebral blood flow,CBF)。

1.4 評估標準

采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評估神經功能缺損程度，總分42分，正常：0～1分；輕度卒中：1～4分；中度卒中：5～15分；重度卒中：≥16分，分數越高，神經受損越嚴重[6]。

1.5 觀察指標

比較治療前及治療2周后，2組患者的神經功能缺損程度(NIHSS評分)、腦梗死區域組織灌注情況(rCBV、CBF)、血流變學指標(HSBV、LSBV、PV、HCT)、氧化應激指標(MDA、SOD)。

1.6 數據分析

2 結 果

2.1 神經功能缺損程度

治療2周后，2組NIHSS評分皆小于治療前，且實驗組小于同一時間對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組神經功能缺損程度比較 分)

2.2 腦梗死區域組織灌注情況

治療2周后，2組rCBV、CBF皆高于治療前，且實驗組高于同一時間對照組(P<0.05),見表2。

表2 2組腦梗死區域組織灌注情況比較

2.3 血流變學指標

治療2周后，2組HSBV、LSBV、PV、HCT皆低于治療前，且實驗組低于同一時間對照組(P<0.05),見表3。

表3 2組血流變學指標比較

2.4 氧化應激指標

治療2周后，2組MDA低于治療前，且實驗組低于同一時間對照組(P<0.05)；2組SOD高于治療前，且實驗組高于同一時間對照組(P<0.05),見表4。

表4 2組氧化應激指標比較

3 討 論

急性腦梗死作為腦血管疾病之一，發病人群常見于老年人群，該病主要是由于患者局部腦血管阻塞導致神經系統處于較長時間缺血缺氧狀態，從而導致神經元壞死，除此之外該病還有起病快、發展迅速、致殘致死率極高的特點[7]。眾所周知，腦梗死發病時間窗越短，預后效果越好，出血發生率越低，但是由于患者送醫不及時，往往會錯過最佳溶栓時間[8]。因此，在最佳溶栓時間窗外治療急性腦梗死仍是目前亟待解決的關鍵課題。

燈盞花素是一類黃酮類制劑，主要來源于燈盞花整株植物，具有改善機體微循環的作用，已被相關藥理研究證實該成分可抑制血小板聚集的形成[9]。阿替普酶是一種溶栓型藥物，可以通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原，加快其轉變為纖溶酶，水解纖維蛋白起到溶栓的作用[10]。本研究結果顯示，在治療2周后，2組患者NIHSS評分明顯降低，rCBV、CBF水平皆明顯增加。這說明，阿替普酶具有改善患者神經功能的作用，這是因為阿替普酶具有與血栓表面的纖維蛋白結合的專一性，形成人組織型纖溶酶原激活劑纖維蛋白復合物，將在血栓處無活性纖溶酶原轉變為纖溶酶，使得血栓迅速溶解，增加梗死部位血流灌注量，從而保護神經細胞，并且阿替普酶并不會作用于全身纖溶酶，具有較高選擇性[11]。有關研究表明，治療時間窗外腦梗死的基礎療法依舊是采用阿替普酶注射溶栓法,但有些患者不能達到預期治療效果,且預后較差[12]。本研究發現，在治療2周后，與對照組相比，實驗組NIHSS評分顯著更低，rCBV、CBF水平明顯高于對照組。這說明，燈盞花素輔助阿替普酶更有利于增加梗死部位灌注、改善患者神經功能；可能由于燈盞花素屬于黃酮類化合物，可以清除急性腦梗死患者由于供氧降低而過度產生的自由基，從而恢復自由基動態平衡，減輕由于過多自由基引起脂質、蛋白質、核酸過氧化的程度，并且與阿替普酶聯用，溶栓效果成倍增加，使得梗死部位血流再灌注時間縮短，減輕神經細胞進一步缺氧損傷[13]，最終促進神經功能復舊。

有關研究證明，溶栓時間窗外的急性腦梗死患者由于梗死時間較長，半暗帶組織血液黏度升高，梗死核心區域血液凝滯程度大，這使全身凝血功能亢進情況較溶栓時間窗內的患者更加嚴重[14]。本研究結果顯示，治療2周后，實驗組HSBV、LSBV、PV、HCT皆低于對照組。這說明，燈盞花素輔助阿替普酶更有利于平穩血流動力。這是因為燈盞花素對血清鈣離子、鉀離子、鈉離子具有調節作用，可以抑制蛋白激酶C的活性，促進纖溶活性，減少血小板聚集，最終降低血液黏度[15]。

自由基是對自身不利的毒性產物，溶栓時間窗外的急性腦梗死患者由于梗死部位長時間的缺血缺氧，自由基生成加快且消除減慢，其異常潴留于病灶部位可令脂質過氧化反應產生更多的毒性物質MDA；而SOD是酶促防御系統，有自由基清除的作用[16]。本研究結果顯示，在治療2周后，2組MDA明顯降低，SOD明顯升高，并且實驗組比對照組變化更加明顯。這說明，燈盞花素輔助阿替普酶更有利于改善氧化應激狀態，推測其原因，燈盞花素可減少機體自身對SOD酶的消耗，從而清除更多的自由基，減少MDA的形成，降低自由基氧化性損傷，進而保護神經細胞功能[17-18]。

綜上所述，燈盞花素輔助阿替普酶治療溶栓時間窗外急性腦梗死效果較為理想，可有利于改善患者血液流動性，增加梗死部位血流灌注量，減少患者機體自由基的產生，降低患者神經細胞損傷程度，有利于其預后康復。