丁苯酞軟膠囊治療急性缺血性腦卒中的臨床效果及對(duì)患者中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、白細(xì)胞介素-33的影響

吳曉偉 肖 雁

陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建廈門(mén) 361000

急性缺血性腦卒中為神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病，又稱(chēng)腦梗死，其發(fā)病率約占腦卒中發(fā)病率的70%，主要由腦部血液功能供應(yīng)障礙造成的組織缺氧性壞死，從而造成神經(jīng)功能損失的一種表現(xiàn)[1]。 動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓均為引發(fā)缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素[2]。該疾病的致殘率較高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約有75%的腦卒中患者會(huì)遺留不同程度的殘疾，且伴有不同程度的勞動(dòng)力喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及身體健康[3]。因此應(yīng)提升關(guān)于急性缺血性腦卒中的救治理念與救治水平，給予患者積極有效的治療以降低致殘率和死亡率、改善患者預(yù)后。臨床針對(duì)急性缺血性腦卒中患者的有效治療手段主要為抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、改善血流動(dòng)力學(xué)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等[4]。丁苯酞軟膠囊是我國(guó)自主研究和開(kāi)發(fā)的用于治療缺血性腦卒中的一種新型藥物，有研究將其用于缺血再灌注的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)證實(shí)采用丁苯酞膠囊進(jìn)行干預(yù)的觀察組，其神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯降低[5]。 丁苯酞軟膠囊可作用于腦卒中所致腦損傷的多處病理環(huán)節(jié)，通過(guò)多種機(jī)制來(lái)減輕中樞神經(jīng)的缺血性損傷，從而促進(jìn)患者神經(jīng)功能的改善[5]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)丁苯酞軟膠囊的研究多集中于臨床療效[6]，其對(duì)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、 白細(xì)胞介素-33 （interleukin-33，IL-33）影響的研究報(bào)道較少。本研究選取陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的130 例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，在探討丁苯酞軟膠囊臨床療效的同時(shí)，進(jìn)一步探討其對(duì)以上指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療方案提供有價(jià)值的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月1日至2021年6月30日陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的130 例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組（65 例）與對(duì)照組（65 例）。 研究組中，男38 例，女27 例；年齡52～78 歲，平均（65.37±13.41）歲；病程1～7 d，平均（4.62±1.17）d；內(nèi)科合并癥：合并高血壓22 例（33.85%），合并糖尿病18 例（27.69%），合并高脂血癥10 例（15.38%）。 對(duì)照組中，男35 例，女30例；年齡54～80 歲，平均（67.52±13.08）歲；病程1～7 d，平均（4.82±1.04）d；內(nèi)科合并癥：合并高血壓24 例（36.92%），合并糖尿病20 例（30.77%），合并高脂血癥10 例（15.38%）。 兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)過(guò)顱腦CT 或MRI 檢查證實(shí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血、腦腫瘤或顱內(nèi)感染患者；②心、腎、肝等重要臟器功能?chē)?yán)重障礙患者；③近3 個(gè)月有手術(shù)史患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，生產(chǎn)批號(hào)：210312082，規(guī)格：0.1 g×24粒）治療，用法用量：空腹口服，3 次/d，2 粒/次。兩組均治療21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損改善情況及日常生活活動(dòng)能力；比較兩組患者治療前后的中性粒細(xì)胞（neutrophils，N）、淋巴細(xì)胞（lymphocytes，L）、NLR 及IL-33 水平。

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)估比較兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS 評(píng)分共30分，總分越高，表示患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[8]。采用日常生活活動(dòng)能力指數(shù)（Barthel index，Barthel 指數(shù)）評(píng)估兩組患者治療前后的日常生活活動(dòng)能力， 量表總分100 分，Barthel 指數(shù)分值越高， 表示患者的自理能力越好[9]。 取患者清晨空腹靜脈血，采用BC-5000 血細(xì)胞分析儀（Beckman－Coulte）與配套試劑（Beckman－Coulte）對(duì)血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)N 與L 計(jì)算NLR。采用IL-33 酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒（北京貝爾生物工程有限公司）對(duì)IL-33 進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)的比較

兩組患者治療前的NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的NIHSS 評(píng)分低于治療前，Barthel 指數(shù)高于治療前，且研究組患者治療后的NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)的比較（分，±s）

表1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)的比較（分，±s）

注 NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；Barthel 指數(shù)：日常生活活動(dòng)能力指數(shù)

組別 例數(shù) NIHSS 評(píng)分治療前 治療后 t 值 P 值Barthel 指數(shù)治療前 治療后 t 值 P 值研究組對(duì)照組t 值P 值65 65 20.24±3.21 18.37±4.23 2.839 0.005 6.32±2.49 9.38±1.64 8.274<0.001 10.835 6.266<0.001<0.001 48.32±4.28 50.46±3.74 3.035 0.003 84.58±3.62 76.42±4.42 11.515<0.001 20.455 14.178<0.001<0.001

2.2 兩組患者治療前后N、L、NLR 水平的比較

兩組患者治療前的N、L、NLR 水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的N、NLR 水平低于治療前，L 水平高于治療前， 且研究組患者治療后的N、NLR 水平低于對(duì)照組，L 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后N、L、NLR 水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后N、L、NLR 水平的比較（±s）

注 N：中性粒細(xì)胞；L：淋巴細(xì)胞；NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

組別 例數(shù) N（×109/L）治療前 治療后 t 值 P 值 治療前 治療后 t 值 P 值L（×109/L）NLR（%）治療前 治療后 t 值 P 值研究組對(duì)照組t 值P 值65 65 6.52±1.36 6.37±1.34 0.633 0.528 3.52±0.98 5.18±1.01 11.796 0.001 5.659 2.243 0.001 0.037 1.65±0.11 1.66±0.12 0.495 0.621 2.27±0.21 2.18±0.19 2.562 0.012 8.270 7.317 0.001 0.001 4.16±1.25 4.18±1.26 0.091 0.928 2.67±1.36 3.18±1.11 2.342 0.021 2.551 1.833 0.020 0.045

2.3 兩組患者治療前后IL-33 水平的比較

兩組患者治療前的IL-33 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的IL-33 水平高于治療前，且研究組患者治療后的IL-33 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后IL-33 水平的比較（ng/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后IL-33 水平的比較（ng/ml，±s）

注 IL-33：白細(xì)胞介素-33

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值研究組對(duì)照組t 值P 值65 65 55.44±15.30 55.17±12.52 0.137 0.891 75.24±10.12 66.21±10.51 6.189<0.001 3.413 2.136 0.003 0.046

3 討論

目前，急性缺血性腦卒中是危害我國(guó)老年人生命安全與健康的常見(jiàn)疾病類(lèi)型，致死率與致殘率均比較高，由于發(fā)病后對(duì)大腦產(chǎn)生不可逆的影響，大部分患者會(huì)出現(xiàn)肢體功能、語(yǔ)言功能等障礙，為患者家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[10]。 因此針對(duì)急性缺血性腦卒中患者應(yīng)及時(shí)給予有效干預(yù)， 盡量減少腦卒中所致的腦組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，盡可能地改善患者預(yù)后。丁苯酞軟膠囊是由我國(guó)自主研發(fā)的用于治療缺血性腦卒中的創(chuàng)新藥物，自2004年批準(zhǔn)上市以來(lái)，已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其對(duì)缺血性腦卒中患者具有顯著療效[11]。丁苯酞軟膠囊在抗腦缺血中發(fā)揮作用是由于其可以阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)。其可能通過(guò)降低花生四烯酸的含量，提升患者機(jī)體谷氨酸釋放，抑制氧自由基，通過(guò)上述多種機(jī)制解除微血管痙攣，增加腦缺血區(qū)血流量，減輕腦水腫，改善腦能量代謝，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小腦梗死面積[11]。 本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的NIHSS 評(píng)分低于治療前，Barthel 指數(shù)高于治療前， 且研究組患者治療后的NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel 指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示應(yīng)用丁苯酞軟膠囊能夠進(jìn)一步降低急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能損傷，提升日常生活能力。

研究證實(shí)， 炎癥反應(yīng)對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后發(fā)揮了重要作用[12]。 腦卒中發(fā)生后，缺血區(qū)腦組織開(kāi)始啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞首先遷移至該部位，腦損傷刺激N 活化并分泌有害物質(zhì)及炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，誘發(fā)腦水腫、血腦屏障破壞及顱內(nèi)壓增高等一系列反應(yīng)，導(dǎo)致腦神經(jīng)元死亡[13]。而應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中由于內(nèi)源性皮質(zhì)類(lèi)固醇的釋放，淋巴細(xì)胞核凋亡，L 減少，同時(shí)前炎癥因子釋放增多，更加劇了腦缺血損傷[14]。 NLR 作為簡(jiǎn)單易行的炎癥指標(biāo)，有研究表明其是預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者短期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。 本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的N、NLR 水平低于治療前，L 水平高于治療前，且研究組患者治療后的N、NLR 水平低于對(duì)照組，L 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示丁苯酞軟膠囊可有效降低腦卒中患者N 計(jì)數(shù)及NLR水平，升高L 計(jì)數(shù)。 其通過(guò)降低缺血區(qū)再灌注時(shí)腦部損傷區(qū)域N 數(shù)目，對(duì)低氧-復(fù)氧所致的受損內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，降低L-內(nèi)皮細(xì)胞的黏附從而降低NLR 水平，具有較好的抗缺血后炎癥作用，進(jìn)一步提升臨床療效，改善患者預(yù)后[16-17]。

有動(dòng)物研究證實(shí)[19]，丁苯酞處理可對(duì)大鼠的熱休克蛋白70、Toll 樣受體4 以及環(huán)氧合酶2 的表達(dá)進(jìn)行有效抑制，降低多項(xiàng)炎癥因子含量，并減輕缺血組織炎癥反應(yīng)形成氧自由基，進(jìn)一步降低對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成的損傷與細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能的作用[19]。 研究顯示，IL-33 廣泛表達(dá)于腦部及脊髓，因此可能對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定作用[18]。 根據(jù)IL-33在心血管領(lǐng)域的研究結(jié)果，推測(cè)其在腦血管病中可能起類(lèi)似的炎癥調(diào)控作用。缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)壞死的腦組織或免疫細(xì)胞釋放出IL-33， 通過(guò)與IL-33/ST2受體相結(jié)合，改變Th1/Th2 細(xì)胞的平衡，引起Th2 細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)，并負(fù)調(diào)節(jié)Th1 型免疫應(yīng)答，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。 本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的IL-33水平高于治療前，且研究組患者治療后的IL-33 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示針對(duì)急性缺血性腦卒中患者， 采用丁苯酞軟膠囊進(jìn)行治療，可明顯降低患者的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，針對(duì)急性缺血性腦卒中患者，采用丁苯酞軟膠囊對(duì)其進(jìn)行治療， 可明顯降低患者N 計(jì)數(shù)和NLR 水平，升高L 計(jì)數(shù)，提升IL-33 水平，降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞的損傷及凋亡情況，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)；還具有建立側(cè)支循環(huán)，擴(kuò)張血管， 改善缺血部位血流情況以及抗血小板聚集的作用，進(jìn)一步縮小患者腦梗死面積，改善患者腦缺血嚴(yán)重程度，降低對(duì)神經(jīng)功能的損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用，值得推廣。