三金片聯用抗生素治療尿路感染的Meta分析與成本-效果分析

朱龍馴 陳向凡 豐攀峰

尿路感染是成年人最常見的細菌感染性疾病之一，全球范圍內每年約1.5 億人感染[1-2]。據報道，其在醫院獲得性感染中占比約40%，在延長住院時間以及增加發病率及死亡率的感染中，尿路感染占比約為50%[3-4]。其可能發展為各類型疾病，甚至引起嚴重的后遺癥，如膿毒癥、腎盂腎炎、腎臟損害以及反復或持續使用抗生素引起的并發癥。大多數尿路感染是由細菌引起，其中最常見的為腸桿菌、銅綠假單胞菌等。常規治療是使用抗生素，雖然短期有一定療效，但有一定不良反應，易耐藥，并因感染復發給患者個人與家庭造成一定的經濟負擔[5]。此外，研究表明尿路感染患者通常因為意識到可能發生的不良反應而延遲甚至拒絕使用抗生素[6]。因此，臨床上有必要探索一種療效更佳安全性更高且具有經濟性的治療策略。

我國傳統醫學認為尿路感染屬于“淋證”范疇，主要病機為濕熱下注、膀胱氣化不利[7]，因此利尿通淋、清熱解毒是治療淋證的基本原則。三金片主要成分有海金沙、金櫻根、羊開口、積雪草等，具有清熱利尿、解毒消癰、益腎、抗菌消炎等功效[8]?，F代藥理學研究顯示，三金片具有廣譜抗菌、抗炎、利尿、止痛等作用且不易耐藥。研究證明，三金片聯合抗生素治療尿路感染時，療效較好，不良反應少，復發率低[7]。為進一步探明三金片聯合抗生素治療尿路感染的有效性、安全性以及經濟性，本研究擬采用Meta 分析與成本-效果分析的方法，為臨床治療尿路感染用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

對數據庫中所有英、中文相關文獻進行了全面搜索，數據庫包括：Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫以及萬方數據知識服務平臺，檢索時間從數據庫建庫至2020年11月。中文關鍵詞：“尿路感染”“三金片”“抗生素”等；英文關鍵詞：“Sanjin Tablets”“antibiotic”“urinary tract infection”等。

主要結局指標為臨床有效率、治愈率、復發率、細菌清除率以及不良反應情況等。療效判定標準：治愈，患者臨床癥狀消失，實驗室檢查結果恢復正常；顯效，臨床癥狀顯著改善，實驗室檢查結果未完全正常；進步，臨床癥狀部分得到改善，實驗室檢查結果未完全正常；無效，患者臨床癥狀未改善，實驗室檢查結果未正常。治療有效率（%）=顯效例數+有效例數/總例數×100%。細菌清除判定標準：清除，治療后取合格標本檢測顯示無細菌生長；替換，治療后原始病菌清除，但培養結果顯示新病原菌感染但無臨床癥狀；未清除，治療后病原菌依然存在。細菌清除率（%）=清除株數/總分離株數×100%。不良反應：主要包括輕度腹瀉、腹部脹氣、胃部不適、頭暈惡心等情況。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型臨床隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象確診為尿路感染的患者。其不受國籍、種族、性別、年齡以及病程的限制。

1.2.3 干預措施對照組為抗生素單用的常規治療組，控制組為三金片聯合抗生素組，一個療程為14 d。

1.2.4 偏倚風險評估采用Cochrane手冊5.2.0 推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具對每個研究進行獨立評估。評價條目包括隨機序列的產生、分配隱藏、實施者和參與者的盲法、結局評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚，對每一項作出“高風險”“低風險”“不確定”的判斷。

1.3 排除標準

1）重復文獻；2）會議論文、個案報道、綜述、實驗類文獻；3）無法獲得全文提取數據或數據缺失的文獻；4）患者合并其他疾病。

1.4 診斷標準

參照尿路感染診斷與治療中國專家共識（2015版）[9]。

1.5 資料提取

根據標題和摘要對相關文獻進行了初次篩選，最后根據全文內容完成納入研究的最終選擇，所有研究步驟由兩名研究人員獨立進行。使用標準化數據提取表來提取以下信息：作者、發表年份、樣本量、性別、年齡、干預方式以及結局指標等。

1.6 藥物經濟學評價

本研究使用TreeAge Pro 2011 軟件構建決策樹模型，進行成本-效果分析和敏感性分析。目前臨床上使用左氧氟沙星片治療尿路感染最為常見（17 篇文獻），所以選用左氧氟沙星片作為代表抗生素進行下面的分析。將三金片與左氧氟沙星片聯用（SL 組）治療尿路感染的有效率以及左氧氟沙星單用（L 組）時的有效率代入決策樹模型，進行成本-效果分析。

單因素敏感性分析：根據統計結果，假設三金片與抗生素聯用治療尿路感染以及抗生素單獨使用治療尿路感染的有效率變化范圍點估計值上下浮動10%，三金片、左氧氟沙星片的成本變化范圍為藥智網數據中不同省份的藥品最高零售價（表1），假設意愿支付（WTP）為1 000 元，得旋風圖。

概率敏感性分析：假設尿路感染臨床治療有效率服從β 分布，控制組和對照組成本服從三角分布。根據各參數的點估計值與變化范圍，采用Treeage 軟件進行1 000 次2 階蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結果差異。

1.6.1 決策分析模型模型結構：采用決策樹模型進行成本-效果分析。決策樹模型見圖1。研究時限為一個療程。

圖1 決策樹模型結構

有效率：檢索共計35 篇文獻[10-44]，基于Meta分析得出抗生素組與三金片組的加權有效率，獲得有效率參數。

效果賦值：對臨床療效指標進行賦值，有效的療效賦值為1，無效的療效賦值為0。

1.6.2 確定成本本研究從醫療系統角度出發，成本主要包括直接醫療成本和不良反應治療成本，由于本研究為口服藥物，療程較短，不良反應輕微，一般可自行緩解，為簡化研究，所以忽略不良反應治療成本，只考慮直接成本，即門診藥品價格。

為保證成本的統一性，藥品價格以藥智網（http://www.yaozh.com）檢索到的最新藥品價格為標準，以各地中標價的中位數進行基礎分析，使用最高中標價格和最低中標價格進行敏感性分析。見表1。因目前臨床上使用左氧氟沙星片治療尿路感染最為常見（17 篇文獻），所以選用左氧氟沙星片作為代表抗生素進行成本-效果分析。

表1 藥品成本

1.7 統計學分析

采用Review Manager 5.4 軟件行Meta 分析，兩組比較的結果用森林圖表示。發表偏倚分析用漏斗圖描述。成本-效果分析中，基礎分析使用成本-效果分析計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER）；使用單因素敏感性分析繪制旋風圖，并使用蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析并繪制成本-效果可接受曲線。

2 結果

2.1 Meta 分析結果

2.1.1 文獻檢索與篩選結果從數據庫中獲取了407 篇文獻，剔除重復文獻196 篇，閱讀標題與摘要后剔除不符合要求文獻57 篇，閱讀全文之后剔除與本研究主題無關或分組、干預等不符合要求文獻119 篇，最終選擇了35 項研究[10-44]。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程

2.1.2 納入研究基本特征本研究共納入文獻35 篇，大多數研究交代了患者年齡、性別以及樣本量；干預措施略有差異，其中4 篇文獻為三金片與諾氟沙星聯用，17 篇文獻為三金片與左氧氟沙星聯用，3 篇文獻為三金片與加替沙星聯用，3 篇文獻為三金片與頭孢克肟聯用，三金片與莫西沙星等7 種抗菌藥物聯用文獻各1 篇；有13 項研究報告了不良反應發生情況。各研究的基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征

續表2

續表2

2.1.3 臨床有效率納入的31 項研究將臨床有效率作為評價指標，各項研究之間異質性較?。≒=0.09，I2=27%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，三金片聯用抗生素組臨床有效率高于抗生素單獨使用組，差異有統計學意義（RR=1.26（1.22～1.30），P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對尿路感染臨床有效率的影響

2.1.4 臨床治愈率納入的5 項研究將治愈率作為評價指標，各項研究之間異質性較?。≒=0.88，I2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，三金片聯用抗生素組的治愈率高于抗生素單獨使用組，差異有統計學意義（RR=1.39（1.21～1.60），P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對尿路感染治愈率的影響

2.1.5 細菌清除率納入的8 項研究將細菌清除率作為評價指標，各項研究之間無明顯統計學異質性（P=0.99，I2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，三金片聯用抗生素組的細菌清除率顯著高于抗生素單獨使用組（RR=1.28，95%CI：1.19～1.38，P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對細菌清除率的影響

2.1.6 安全性納入的13 項研究將不良反應作為評價指標，各項研究之間無明顯異質性（P=0.89，I2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，三金片聯用抗生素組不良反應發生率與抗生素單獨使用組比較差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI：0.58～1.36，P＜0.000 01）。見圖6。

圖6 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對尿路感染不良反應的影響

2.1.7 發表偏倚評估對臨床有效率以及不良反應發生率等指標進行發表偏倚分析。見圖7～8。從漏斗圖可以直觀看出納入的研究均位于95%置信區間內，提示納入研究的異質性較小。漏斗圖的對稱性良好，說明結果受發表偏倚的影響較小。

圖7 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對尿路感染臨床有效率影響的漏斗圖

圖8 三金片聯用抗生素組與抗生素單獨使用組對尿路感染不良反應發生率影響的漏斗圖

2.2 藥物經濟學分析結果

2.2.1 基礎分析

1）效果：對各項研究中的有效率進行加權計算，根據計算結果，三金片聯用抗生素組治療尿路感染的有效率為93.2%，抗生素單獨使用組治療尿路感染的有效率為74.2%。因兩組患者服藥后的不良反應發生率較低，且癥狀較輕微，一般停藥后可自行緩解，故在經濟學評價中不予考慮。

2）成本-效果分析：兩組的增量效果0.19，增量成本86.6 元，ICER 值為455.79 元，即與單用左氧氟沙星相比，三金片與左氧氟沙星聯用治療尿路感染每增加一個臨床有效的患者一個療程需多花費455.79 元，此時若WTP 閾值高于455.79 元，則三金片與左氧氟沙星聯用更具有經濟性。見表3。

表3 成本-效果分析結果

2.2.2 敏感性分析

1）單因素敏感性分析

對結果影響較大的參數依次是三金片與左氧氟沙星聯用的有效率、三金片的成本以及左氧氟沙星單用時的有效率，而左氧氟沙星的成本對結果無影響。見圖9。

圖9 尿路感染治療有效率的旋風圖

2）概率敏感性分析

各分布的關鍵參數見表4。假設患者WTP 在0～1 000 元變化時，兩種方案治療尿路感染的可接受曲線如（圖10）所示。當WTP 小于450 元時，單用左氧氟沙星成為更經濟方案的概率在50%以上，當WTP 大于450 元時，聯合使用三金片與左氧氟沙星成為更經濟方案的概率在50%以上。

圖10 兩種方案治療尿路感染的成本-效果可接受曲線

表4 有效率指標分布參數

3 討論

尿路感染是基層醫療中較為常見的感染性疾病，其發生常與機體的免疫力密切相關，且易遷延不愈反復發作，對患者的工作與生活造成影響。臨床上常使用喹諾酮類抗生素進行治療，如左氧氟沙星等。其通過阻礙細菌DNA 的復制而發揮較強的抗菌作用，尤其對革蘭陰性腸桿菌、腸球菌、厭氧菌等效果顯著。應用抗生素治療尿路感染可以縮短癥狀持續時間并防止尿路感染的反復發作，但因較難準確檢測病原體，在治療中多為經驗用藥，廣泛存在抗生素濫用情況。過量或者不恰當地使用抗生素增加了不良反應和抗生素耐藥的風險。

中成藥三金片由金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草等構成，具有清熱解毒、利濕通淋等功效，已有隨機對照試驗證明其對尿路感染具有較好的療效，能有效改善尿頻、尿急、尿痛等癥狀，細菌清除率較高，不易耐藥且未發現明顯的不良反應。本研究系統評價了三金片聯合抗生素治療尿路感染的有效性、安全性與經濟性，為本單位藥品采購目錄的制定與調整以及藥品臨床合理使用提供循證依據。

納入的研究中有31 項涉及到臨床有效率指標，發現三金片聯合抗生素治療尿路感染的有效率顯著高于單獨使用抗生素，同時聯合用藥組治愈率與細菌清除率也高于對照組。說明三金片與抗生素聯用具有一定的協同作用，可以增強抗菌作用。不良反應方面，三金片聯合抗生素或者單獨使用抗生素可見少量輕度胃腸道反應，均可在停藥后自行緩解，因此兩種方案均具有較好的安全性。

基于Meta 分析得出的加權有效率數據，通過成本-效果分析計算出ICER 值為455.79 元，即與單用左氧氟沙星相比，三金片與左氧氟沙星聯用治療尿路感染每增加一個臨床有效的患者一個療程需多花費455.79 元，兩種治療方案之間不存在絕對的優劣勢方案，需要通過WTP 值來進行判斷。當WTP 小于450 元時，單獨使用左氧氟沙星更有經濟性，當WTP 大于450 元時，聯合用藥更具經濟性。概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。根據《中華人民共和國2019年國民經濟和社會發展統計公報》，我國2019年人均每月可支配收入約為2 561.08 元，人均每周可支配收入約為619 元，這一ICER 值較為合理，提示聯合用藥更具經濟性。

本研究尚存在一定不足，如納入的文獻質量偏低，多篇文獻均未提及具體的隨機方法或未采用盲法等。此外，結局指標如有效率、治愈率、細菌清除率等均為短期指標，僅有少量文獻報告了復發率等遠期指標，缺乏耐藥性檢測等核心指標。這也為進一步深入開展有針對性的隨機對照試驗提供了方向。

總之，本研究通過系統綜述以及決策分析模型綜合比較了三金片與抗生素聯用和單獨使用抗生素治療尿路感染的有效性、安全性以及經濟性。結果顯示，聯合使用中成藥三金片與抗生素可以顯著提高治療的有效率、治愈率同時降低復發率，且安全性較好，具有經濟性。