仿制藥與原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌的作用效果

毛光明 萬(wàn)玲俐

近年來(lái)，腸桿菌科細(xì)菌作為引起醫(yī)院內(nèi)血流感染最常見(jiàn)的病原菌之一而備受關(guān)注。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum βlactamase, ESBL）腸桿菌科細(xì)菌引起的血流感染日益嚴(yán)重，且耐藥率逐年升高，多重耐藥菌株逐漸增多，而臨床治療該細(xì)菌感染的手段十分有限[1-3]。β-內(nèi)酰胺酶為革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽(yáng)性菌是對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生逃逸耐藥性的重要原因[4-5]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的主要作用機(jī)制為通過(guò)抑制ESBL 的生物活性，確保β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素不被生物降解而失去抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的效果，對(duì)治產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌感染具有重要意義[6-7]。我國(guó)已批準(zhǔn)上市的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有他唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸，在抗菌方面取得良好的效果[8-9]。

原研藥與仿制藥相比，因其制作的工藝、輔料不同，可能造成藥效的不同，同時(shí)復(fù)方制劑中因不同藥物組合，也可能會(huì)影響藥效[10-11]。這些同類(lèi)復(fù)方制劑之間是否存在差異，差異性有多大，給臨床治療疾病用藥時(shí)帶來(lái)困惑或因?yàn)榀熜?wèn)題影響患者的治療[12-13]。本項(xiàng)目擬通過(guò)研究仿制藥與原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性，對(duì)比了解兩者之間的抗菌活性強(qiáng)度是否存在差異，為臨床實(shí)際用藥選擇時(shí)提供參考，最大程度提高治療效果，降低患者藥品治療費(fèi)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2020年2月于攀枝花市中心醫(yī)院確診為急性細(xì)菌性感染且經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)鑒定為產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌感染患者100 例作為研究對(duì)象。將50 例接受原研藥頭孢哌酮舒巴坦治療患者納入觀(guān)察組；50 例接受仿制藥頭孢哌酮舒巴坦治療患者納入對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具有明顯感染癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)異常的急性細(xì)菌性感染患者[14]；2）年齡18～70 歲，試驗(yàn)前未用過(guò)其他抗菌藥物或用后確證無(wú)效者（細(xì)菌培養(yǎng)仍陽(yáng)性）；3）無(wú)青霉素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑過(guò)敏史，及過(guò)敏性疾病史者；4）近期未進(jìn)行抗菌治療；5）簽署了知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏史；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或造血功能障礙；2）有出血傾向及出血性疾病患者；3）妊娠期及哺乳期婦女；4）有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；5）依從性差或病情嚴(yán)重，不能完成療程者，非細(xì)菌性感染者。本研究經(jīng)攀枝花市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后執(zhí)行。

1.2 治療方法

觀(guān)察組給予原研藥頭孢哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020598，規(guī)格1.5 g/支），室溫保存，有效期2年；用法用量：3 g/次，3 次/d，靜脈滴注。對(duì)照組給予仿制藥頭孢哌酮舒巴坦（深圳立健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20121501，規(guī)格1 g/支），室溫保存，有效期2年；用法用量：3 g/次，3 次/d，靜脈滴注。治療療程：兩組至少治療3 d，臨床癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)改善者，視為治療無(wú)效，退出試驗(yàn)，繼續(xù)采用其他治療手段進(jìn)行治療，臨床癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有改善者，繼續(xù)按照相關(guān)指南要求足療程治療。

1.3 評(píng)價(jià)方法

依據(jù)衛(wèi)生部于2004年10月頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，根據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)以確定臨床療效，按痊愈、顯效、改善、無(wú)效4 級(jí)評(píng)定。痊愈：治療后臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查均恢復(fù)正常；顯效：治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項(xiàng)中有1 項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；改善：治療后病情有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療72 h 后病情無(wú)明顯變化或有所加重。治療有效率（%）=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

按病原菌清除、未清除、替換3 級(jí)評(píng)定。清除：治療結(jié)束時(shí)病原菌消失、且無(wú)新病原菌出現(xiàn)；未清除：治療結(jié)束時(shí)病原菌仍存在；菌交替：療程結(jié)束后出現(xiàn)新的病原菌，而原病原菌消失[12]。

總成本=直接治療成本+間接治療成本+不良反應(yīng)成本[13]；直接治療成本=醫(yī)院費(fèi)用+藥品成本。本研究只作藥品成本比較。間接治療成本主要指因患病造成的缺勤等導(dǎo)致?lián)p失的工資及收入。不良反應(yīng)成本指治療不良反應(yīng)的藥品費(fèi)用等。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)所述的成本不僅指藥物費(fèi)用，還包括不良反應(yīng)治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用、時(shí)間費(fèi)用等[15]。因本研究中接受治療的患者按設(shè)計(jì)的療程、給藥劑量、病情輕重程度進(jìn)行評(píng)估、分組，在檢查費(fèi)用上無(wú)差異，故只計(jì)算每例受試者使用治療藥物的費(fèi)用。

最低抑菌濃度（MIC）的測(cè)定：先將瓊脂M-H培養(yǎng)基高壓滅菌，制成液體狀（未凝固），并放涼至約50 ℃，然后將頭孢哌酮舒巴坦?jié)舛确謩e稀釋為20.00、10.00、5.00、2.50、1.25 μg/ml；向干燥的培養(yǎng)皿內(nèi)加入2.5 ml 不同質(zhì)量濃度的頭孢哌酮舒巴坦溶液和22.5 ml 的瓊脂培養(yǎng)基，則頭孢哌酮舒巴坦質(zhì)量濃度依次變?yōu)?.000、1.000、0.500、0.250、0.125 μg/ml；取感染部位標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，利用平板菌計(jì)數(shù)法選取最適菌落數(shù)，取0.2 ml 最適菌液置上述瓊脂培養(yǎng)皿中，劃線(xiàn)，混勻，24 h 后記錄細(xì)菌菌落數(shù)（平行進(jìn)行空白對(duì)照試驗(yàn)），采用體外稀釋法觀(guān)察頭孢哌酮舒巴坦對(duì)產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌的MIC[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 及GarphPad 8.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)與圖形處理。首先，采用Kolmogorov-Smirnov test 與Levene 檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)的正態(tài)性與方差齊性進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀(guān)察組與對(duì)照組基線(xiàn)資料均一性的檢驗(yàn)

觀(guān)察組與對(duì)照組在年齡、性別、BMI、療程、用藥總量、用藥前體溫、用藥前白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料均一性比較

2.2 觀(guān)察組與對(duì)照組細(xì)菌清除率與臨床治療有效率比較

觀(guān)察組細(xì)菌清除41 例，細(xì)菌清除率為82.00%；對(duì)照組細(xì)菌清除39 例，細(xì)菌清除率為78.00%；觀(guān)察組與對(duì)照組細(xì)菌清除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.250，P=0.617）。見(jiàn)表2。

表2 觀(guān)察組與對(duì)照組患者細(xì)菌清除情況比較

觀(guān)察組與對(duì)照組臨床治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 觀(guān)察組與對(duì)照組患者臨床治療有效率比較

2.3 觀(guān)察組與對(duì)照組MIC 比較

觀(guān)察組與對(duì)照組大腸埃希菌MIC90 均為32 mg/L；肺炎克雷伯菌MIC90 均為32 mg/L；銅綠假單胞菌MIC90 均為40 mg/L；鮑曼不動(dòng)桿菌MIC90 均為40 mg/L；變形桿菌MIC90 均為16 mg/L；觀(guān)察組與對(duì)照組MIC90 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 觀(guān)察組與對(duì)照組成本-效果比較

觀(guān)察組C/E 顯著高于對(duì)照組（t=8.951，P=0.000）。見(jiàn)表4。

表4 觀(guān)察組與對(duì)照組患者成本-效果比較

2.5 觀(guān)察組與對(duì)照組不良反應(yīng)情況比較

觀(guān)察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 觀(guān)察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討論

仿制藥是指原研藥（又叫專(zhuān)利藥）專(zhuān)利到期后上市的仿制品，也被稱(chēng)為非專(zhuān)利藥。仿制藥應(yīng)與原研藥具有相同的活性成分、給藥途徑[16]。與原研藥相比，仿制藥價(jià)格低，可有效降低醫(yī)療支出，提升公眾健康水平，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，是巨大的社會(huì)公共財(cái)富[17]。目前，市場(chǎng)上出現(xiàn)了頭孢哌酮分別與他唑巴坦、舒巴坦組成的復(fù)方制劑，且配比組成不同，頭孢哌酮舒巴坦主要有1∶1、2∶1組成，頭孢哌酮他唑巴坦有4∶1、8∶1 組成，頭孢哌酮舒巴坦有原研藥和仿制藥[18-19]，這對(duì)于減少醫(yī)保以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有重要意義。然而，也有研究報(bào)道盡管原研藥與仿制藥含量相近，但仿制藥中不同的賦形劑或添加劑等輔料也會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，患者還可能會(huì)對(duì)特定產(chǎn)品中的輔料產(chǎn)生不良反應(yīng)，使用仿制藥可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率[20-21]。因此，正確有效地選擇仿制藥輔料對(duì)保證與原研藥同等的治療效果方面非常重要。

本研究通過(guò)對(duì)原研藥與仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑其配方比值對(duì)產(chǎn)ESBL 腸桿菌科細(xì)菌的體外MIC及作用效果的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑與仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑臨床有效率無(wú)顯著差異，提示復(fù)方制劑雖然藥物配方比例不同，但臨床效果相當(dāng)。本研究顯示原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑與仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑的細(xì)菌清除率也無(wú)顯著差異，這表明原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑與仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑在進(jìn)入體內(nèi)后，藥物活性相當(dāng)，對(duì)細(xì)菌的清除能力無(wú)顯著差異性。本研究發(fā)現(xiàn)兩藥物MIC 無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩藥物體外抑菌能力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。克拉維酸對(duì)許多臨床上重要的β-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑制活性，但對(duì)染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶無(wú)效[22]。舒巴坦穩(wěn)定，除了質(zhì)粒β-內(nèi)酰胺酶外，還對(duì)染色體產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶也有一定的抑制作用，抑酶譜較廣，與克拉維酸敏感細(xì)菌譜也不完全相同[23]。因此，從理論上講頭孢哌酮+酶抑制劑組成的復(fù)方制劑具有良好的抗菌活性。兩組毒副作用比較，本研究發(fā)現(xiàn)兩藥品不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)顯著差異，提示兩藥品的安全性較好。然而，仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑C/E 顯著低于原研藥，表明原研藥品在效果等同的情況下有更高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究使用的仿制藥頭孢哌酮舒巴坦與原研藥成分相似，臨床療效確切肯定，提示仿制藥抗菌譜廣，對(duì)產(chǎn)ESBL 腸桿菌具有良好抗菌活性，仿制藥的臨床應(yīng)用可能有益于降低整體醫(yī)療費(fèi)用成本。

綜上所述，仿制藥頭孢哌酮復(fù)方制劑與原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑在臨床有效率、細(xì)菌清除率、MIC及不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)顯著差異性，但C/E 顯著低于原研藥頭孢哌酮復(fù)方制劑。需注意的是，在仿制藥的研發(fā)以及生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格遵守相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確保其治療效果。