污染和感染區域中應用生物補片的研究進展

謝天皓，李曉龍，劉領云，孫謙，任項項，哈思寧，王強，牛征，張景，靳小石

(1.河北大學附屬醫院基本外科，河北 保定 071000； 2.河北醫科大學第一醫院創傷外科，石家莊 050000)

無張力疝修補是目前疝外科界修補腹股溝疝公認的術式。隨著醫學及材料學的進步，以聚丙烯材料為代表的合成不可吸收補片已廣泛應用于臨床并得到很好的效果。但是此類補片仍存在諸多缺點，如補片感染、腸粘連、慢性疼痛、異物感強甚至導致腸瘺等，一旦補片感染則需要移除補片。因此，針對污染或感染區域的腹壁疝，使用合成不可吸收補片進行疝修補歷來被認為是禁忌。

生物補片的特點是體內可被降解吸收，炎癥反應輕，具有較強的抗拉伸及抗感染能力[1-2]。早在2002年，Franklin等[3]首次報道了針對污染區域的腹壁疝應用生物補片進行疝修補的研究，并取得良好的臨床效果。這為后期學者們在污染或感染區域應用生物補片行一期疝修補帶來了啟示。而一篇循證共識性綜述報道，在清潔-污染條件下，雖然沒有足夠的證據支持生物補片優于合成不可吸收補片的結論，但在污染或感染區域中可考慮使用[4]。因此，對污染或感染區域能否應用補片進行修補，用何種材質的補片進行修補仍存在爭論。現將生物補片的生物學特性、在污染或感染區域的臨床應用范圍、費用及獲益情況等的研究進行綜述，旨在闡明生物補片的發展方向，更好地服務于臨床。

1 生物補片概述

1.1動物源性生物補片 動物源性補片是從人、豬或牛來源的富含膠原蛋白的組織中提取的補片。將組織用脫氧膽酸鈉或類似的溶劑脫細胞，生成基質膠原、彈性蛋白和層粘連蛋白作為細胞再生和新生血管形成的支撐支架。這種支架修復腹壁筋膜組織缺損的原理與合成不可吸收補片不同，屬于非交聯式組織修補，通過內源性組織再生來完成。內源性再生是基于上述的細胞外基質纖維支架，通過誘導循環中的成纖維細胞等干細胞進入支架并分化成為組織特異性細胞，進而分泌細胞外基質完成組織修補，并隨著生物補片逐漸降解而被局部自身組織代替[5]。此外，這些脫細胞支架還可能交聯，通過阻斷膠原酶結合位點抑制膠原降解，從而使補片在較長時間內保持其結構，并較慢地融入鄰近組織[6]。其缺點是交聯處理導致支架網孔縮小，限制宿主細胞對支架的浸潤，材料-宿主反應類型與合成不可吸收補片類似，出現慢性異物反應，材料周圍形成纖維囊“包裹”[7]。在清潔區域應用生物補片出現切口感染等并發癥較合成不可吸收補片明顯減少[8]。常用的生物補片是人脫細胞真皮基質、豬小腸黏膜下層、豬真皮和牛心包材質制成。國際市場上常見的生物補片見表1[4]。

表1 國際市場上常見的生物補片

1.2合成生物補片 Bio-A (Gore，美國)是一種含有67%聚乙醇酸和33%三亞甲基碳酸酯的嵌段共聚物連續長纖維構成的非編織物，在大約6個月內完全降解[9]；Bio-A有兩種結構形式，一種為預成型三維立體結構生物可吸收疝塞(由多個管子和與之連接的圓盤所組成)，一種為二維平片結構的生物可吸收組織加強片。

Phasix (Bard/Davol，美國)是由聚-4-羥基丁酸合成的一種大網孔、完全可吸收的補片；Phasix ST (Bard/Davol，美國)是一種復合補片，其表面含有聚乙醇酸纖維，并增加了透明質酸鈉、羧甲基纖維素和聚乙二醇水凝膠復合物的化學涂層，可減少腹膜組織與腹腔內臟器的粘連[9]。Phasix或Phasix ST完全吸收時間為12～18個月。TIGR Matrix (Novus Scientific，美國)是由丙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物編織的多絲、大網孔可吸收補片，在最初6～9個月內，補片強度可達到合成不可吸收補片的強度，在3年內完全吸收[10]。

重樹復合補片(上海松力生物技術有限公司)是一種納米級靜電紡P纖維蛋白原補片生物材料，其具有超親水性的生物降解復合網狀支架材料，仿生人體細胞外基質，通過調節靜電紡工藝的參數獲得足夠的機械強度以及合適的降解/再生速率。材料在植入體內后，以纖維逐漸斷裂方式進行降解，同時誘導機體自身組織長入，在逐層降解的同時，進行組織重塑和再生，從而保證了降解和再生過程中機械強度的平衡，最后植入物被完全吸收，由自體組織替代[11]。

2 生物補片的理論優勢

生物補片的本質是一種隨免疫學和組織工程學發展而產生的新興的組織修復材料[12]。其網狀結構因血管的融入并融合可以使宿主免疫系統對抗感染，而合成不可吸收補片沒有真正融合血管。生物補片可以促進周圍組織早期局部快速再血管化和吞噬細胞早期進入，使細菌生物膜難以形成；并且可通過激活Th2淋巴細胞，抑制Th1淋巴細胞的免疫反應，從而達到抗感染目的，具有較好的組織兼容性[13]。

3 生物補片在污染和感染區域中的應用

3.1造口旁疝的治療及預防 造口旁疝是造口術中常見的并發癥，根據造口的類型、位置和隨訪時間的不同，其發生率高達50%[14]。單純的筋膜修復的復發率高，僅作為急診臨時修補的方式。研究表明，通過合成不可吸收補片和生物補片進行造口旁疝修補，復發率降至可接受的21%，平均復發時間為29.4個月；根據不同造口類型、切口選擇、補片類型、造口是否在同一部位修復或移位，傷口并發癥發生率及復發率無顯著差異[15]。在初次造口的同時，預防性應用生物補片進行筋膜加固能在一定程度上降低造口旁疝的發生率[16]。然而，使用合成不可吸收補片進行造口旁疝修補或預防時所形成的瘢痕較自體組織瘢痕更僵硬，這種瘢痕環容易被腸管蠕動波擴張，且不能回縮，易形成嵌頓性疝[17]。造口術后造口旁疝的發生率較高，應用生物補片進行預防時，注意筋膜仍需要完整關閉，并使用補片進行加固。生物補片的組織兼容性強，形成瘢痕組織少，無論是預防還是修補造口旁疝時均有其獨特優勢，在降低傷口并發癥發生率以及復發率的同時，可以降低異物感，提高舒適度，在一定程度上避免了再次手術。但目前此類研究較少，仍需要大量臨床研究來提供更多證據。

3.2正中入路的急診剖腹探查 在微創手術時代，正中入路仍是急診行剖腹探查的常見方法。這種入路方式下患者的切口疝發生率高于經腹直肌入路。急診手術是造成切口疝的危險因素之一，但對其預防的研究甚少，迄今為止研究的重點是腹壁閉合技術。一種標準化的腹壁閉合技術顯示，腹壁切口疝和切口裂開的發生率降低[18-19]。一項隨機對照試驗表明，在分析短期結果時，預防性應用補片加強腹壁可降低切口裂開的發生率，但手術部位感染的發生率較高[20]。而正中入路的剖腹探查，即使預防性應用補片加強，腹壁切口疝的發生率也會隨著時間的推移而增加[21]。生物補片植入后早期可以提供等同于合成不可吸收補片的張力強度，及優于合成不可吸收補片的韌性，滿足腹壁的力學性能要求，能夠有效預防剖腹探查術后切口裂開及切口疝的形成。對于高危患者、污染手術和手術切口部位感染的情況，預防性應用生物補片可降低切口疝和長期并發癥發生率，這是在緊急情況下預防腹壁切口疝是一個安全、有效的方法。

3.3合并腸瘺的腹壁疝 腸瘺多見于胃腸道手術，但對于腹壁疝應用補片修補術后出現腸瘺則是相對罕見的并發癥。尤其是合成不可吸收補片修補后的復發疝，可以造成疝內容物粘連，甚至出現粘連性腸梗阻；因補片的“侵蝕性長入”，損傷腸壁后繼發腸瘺，從而導致嚴重的后果[22]。再次手術時，無論補片是否合并感染，都必須移除補片。然后進行清創探查，腸管修復、切除或造口術，以降低腸內容物對腹腔和切口的污染風險。在這種被污染的區域中，選擇合理的修補材料顯得尤為重要。再次使用合成不可吸收補片的并發癥發生率和失敗率較高，此時應用生物補片聯合負壓封閉引流技術可作為有效的治療手段[23]。

3.4感染性腹壁缺損 腹壁缺損是由各種因素導致腹壁組織結構的分離、裂開、部分或全部缺失及松弛薄弱所形成的缺損[24]。腹部手術后形成的切口疝是最常見的類型，而切口感染是導致切口愈合不良繼而發生切口疝的重要因素。此外，腹壁傷口感染、腹壁外傷、腹壁腫瘤切除均可造成復雜的腹壁缺損[25]。通過外科手段對缺損進行修復和重建是唯一的治療方法。污染或感染區域應用生物補片對大面積腹壁缺損進行一期修補時，雖然會出現切口感染等相關并發癥，但出現嚴重并發癥導致二次手術的病例較為罕見[26-28]。植入的生物補片實質上是作為一種組織支架供自體血管和其他組織長入，因此不存在某些合成不可吸收補片侵蝕腸管，甚至導致腸瘺發生的問題，可以直接放置于腹腔內。生物補片也不會因其在體內被降解、吸收而減弱腹壁組織的拉伸強度及穩定性。其最大優勢在于可耐受周圍感染，能在纖維瘢痕降解和膠原蛋白三維支架形成之間取得平衡，可有效整合組織對抗腹壁張力，即使傷口感染也不需要去除補片。當腹壁缺損并存在嚴重感染無法一期縫合關閉時，可先采用生物補片配合負壓封閉引流技術暫時性關閉腹腔，待感染控制后再進行腹壁缺損修復重建[29]。

3.5嵌頓疝及絞窄疝 嵌頓疝是外科常見的急腹癥，一經確診需要急診手術。嵌頓內容物為腸管時，因腸道菌群移位，使得術區并不是完全無菌狀態。若腸管發生穿孔、壞死須行腸管修補或切除，術區會被污染，單純行疝囊高位結扎增加了復發率，如用合成不可吸收補片修補，又增加了補片的感染機會。

當發生嵌頓疝及絞窄疝時，活化的白細胞和駐留的微生物將導致膠原酶水平的升高，加速了生物補片在體內的降解。而交聯生物補片具有高度穩定性，可抵抗降解酶作用，減緩膠原降解。因此，在嵌頓疝及絞窄疝等污染區域進行疝修補時，應用交聯生物補片可提高補片的抗感染性和耐久性。應用生物補片發生術后血清腫形成比例高于合成不可吸收補片，但生物補片的組織兼容性優于合成不可吸收補片，患者異物感程度明顯優于合成不可吸收補片[30-31]。即使在切除腸管的情況下，在保護好切口的同時應用生物補片進行修補是安全、有效的方法。

3.6替換感染補片 腹壁疝修補術后補片一旦發生感染，保守治療困難，常需要再次手術取出感染補片[32]。研究發現，補片的感染與補片材質及結構、患者自身因素、手術操作等因素有關[33]。尤其是使用重量型合成不可吸收補片，因其孔徑小，巨噬細胞等炎癥細胞難以通過網孔，但細菌往往能進入繁殖，增加了補片的感染率[34]。對于補片感染后行補片取出并一期補片替換修補的文獻較少，而且未見使用合成不可吸收補片的報道。Shubinets等[35]報道使用生物補片一期替換感染補片修補時，疝復發率為21.4%，如果行橋接法修補時，復發率高達88.9%；但生物補片似乎可以維持腹壁的局部強度，避免疝進一步加重，并有助于未來對疝更有效的修復；復發后再次接受修補的患者中，75%最終能夠達到“無疝”狀態。另一項研究使用生物補片替換后傷口感染率為39%，復發率為27%；傷口并發癥通過局部保守治療后緩解，無須取出生物補片[36]。所以，運用生物補片替換感染補片修補時，除完整取出原有補片外，還須進行腹壁的加強和筋膜的修補，這樣可以有效地降低疝復發率。

4 費用和獲益

針對污染或感染區域的疝，傳統手術方式為一期探查處理疝內容物及疝環，二期應用合成不可吸收補片進行修補。這種手術方案雖然在一定程度上避免了應用補片帶來的并發癥，但增加了患者再次手術的痛苦及經濟負擔，且二次手術有著更高的復發率，導致患者生命質量下降[37]。因此，在減少并發癥的同時行一期修補可使患者獲益最大。目前普遍認為合成不可吸收補片能夠提供足夠的腹壁機械支持，與生物補片相比，具有相同的復發率，但存在明顯的缺陷(血清腫形成、內臟粘連、腹壁僵硬和感染)。動物源性生物補片如果不完全去除異種抗原性，可能嚴重影響其安全性和有效性。因其制作工藝復雜，導致制造成本遠高于合成不可吸收補片，這也是限制生物補片廣泛應用于臨床的原因之一[38]。合成可吸收補片因不含異質膠原、細胞碎片和遺傳物質，消除了組織鈣化、免疫反應和內源性反轉錄病毒來源傳播的可能，其安全性及有效性得到了有效認證[11]。相對于動物源性生物補片最大的優勢是制作工藝簡單、價格明顯降低，與不可吸收合成補片價格相近，具有廣泛的臨床應用前景。Schneeberger等[28]通過短期、術后5年并發癥以及費用建立模型并進行敏感性分析，結果顯示生物補片的長期并發癥發生率低于合成不可吸收補片(15.5%比26.2%)；并且隨著生物補片成本的降低以及合成不可吸收補片長期并發癥的增加，生物補片的應用逐漸廣泛。此外，感染是導致補片發生相關并發癥的重要原因，雖然生物補片有較強的抗感染力，但圍手術期仍須重視抗生素的合理應用，避免補片感染，減少長期并發癥發生，也是一期修補治療的關鍵[39]。

5 小 結

為了避免疝的復發和并發癥，降低醫療費用，改善患者的生命質量，確定應用最好的補片材料至關重要。目前普遍認為，在清潔或輕度污染區域應使用合成不可吸收補片，而在嚴重污染或感染區域應使用生物補片。然而，這種選擇和隨之而來的臨床結果主要取決于醫師的經驗和知識。生物補片有較強的組織兼容性及抗感染性，于體內可降解，無異物殘留，其獨特的優勢是合成補片無法比擬的。污染或感染區域應用生物補片行一期腹壁疝修補，既能減輕患者的經濟負擔，又可避免二次手術帶來的風險，是腹壁與疝外科繼續探索的目標，但臨床研究需要涉及更多的患者和足夠的隨訪時間，并對不同補片類別進行比較，這將有助于闡明生物補片最佳選擇的時機[40]。