頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移相關因素的Meta分析

陳平，張欣，張紅茹，陳曉紅，黃志剛，吳文

(1.北京市海淀醫院暨北京大學第三醫院海淀院區耳鼻喉科，北京 100080；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730)

頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)的發病率在惡性腫瘤中居第6位，2018年全球HNSCC新增病例約89萬，致死病例約45萬[1]。雖然近年來手術治療、放療及輔助化療等綜合治療取得了一定進展，但大多數癌癥晚期患者5年生存率并無明顯提高[2]。頭頸部器官有其獨特的功能，腫瘤細胞侵犯后常會嚴重影響患者的生命質量。現階段，HNSCC有多種治療手段，但多數患者在診斷時已為局部晚期，且死亡率接近30%[3]。遠處轉移對HNSCC患者的預后有很大影響，肺臟、肝臟和骨(如脊柱、顱骨、肋骨、四肢骨)是HNSCC血源性轉移的最常見部位。患者一旦發生遠處轉移，治療往往是姑息性的。而HNSCC遠處轉移的臨床診斷、治療仍是一個極大挑戰[4]。此外，不同研究的HNSCC遠處轉移相關因素不同。為此，本研究對國內外有關HNSCC遠處轉移相關危險因素的研究結果進行Meta分析，綜合評價這些危險因素在HNSCC遠處轉移中的作用，為制訂HNSCC遠處轉移的干預措施、降低其發生率提供科學依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、CNKI、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和維普數據庫中關于HNSCC遠處轉移的相關危險因素的研究，外文數據庫檢索時間為1975—2021年，中文數據庫檢索時間為2001年1月至2021年6月。中文檢索主題詞為“頭頸部鱗狀細胞癌”“腫瘤轉移”和“危險因素”；英文檢索主題詞為“Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck”“Neoplasm Metastases”“Risk Factors”，采用MeSH主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，并利用人工搜索納入和相關綜述的參考文獻進行輔助。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

1.2納入與排除標準 納入標準：①研究對象是原發于頭頸部的鱗狀細胞癌；②研究類型均為獨立原始研究；③將遠處轉移作為暴露因素，未遠處轉移的數據作為對照，并同時有具體體現遠處轉移相關因素的數據；④能夠提取出病例組和對照組結局指標的具體樣本量。排除標準：①重復報告文獻；②病例個案報道。

1.3文獻篩選和資料提取 兩名研究員獨立提取納入文獻的數據，按照設計好的Excel表格進行資料提取，如遇意見不統一時與第三方協商解決。篩選時首先閱讀題目及摘要，排除不相關文獻后閱讀全文，篩選出最終納入的文獻。資料提取內容包括：研究題目、第一作者、研究時間、研究類型、樣本量、涉及的危險因素等。

1.4文獻質量評估 由兩名研究員獨立對文獻質量進行評判并交叉核對結果。采用Lichtenstein等[5]提出的質量評估標準對每篇文獻進行質量評估，同時清除重復報告的文獻。非隨機對照試驗的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle Ottawa scale，NOS)對文獻進行質量評定[6]，該量表包括調查群體的選擇、組間可比性、暴露因素3個方面，共計9分。分數越高則表示文獻質量越高。

1.5統計學方法 采用Cochrane協作網推出的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料數據采用比值比(odds ratio，OR)及95%置信區間(confidence interval，CI)表示。異質性采用χ2檢驗結合I2值判斷，如果I2<50%或P>0.05，表示各研究間無明顯統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；如果I2≥50%或P≤0.05，表示各研究間存在明顯統計學異質性，采用隨機效應模型進行合并分析。如果納入的研究成果具有明顯的臨床異質性和方法學異質性則采用描述性分析；采用敏感性進行穩定性分析；采用漏斗圖進行發表偏倚分析。P<0.05為差異有統計學意義。

框1 PubMed檢索策略

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 共檢索出相關文獻572篇，采用Endnote軟件共找到218篇重復文獻，閱讀題目以及摘要后初步篩選剩余74篇文獻；再讀全文并依據納入和排除標準進行篩選，最終納入17篇文獻[4，7-22]，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果 在納入的研究中，共包含13 129例HNSCC患者，其中遠處轉移者1 279例、非遠處轉移者11 850例。納入文獻發表時間為1984—2021年。納入文獻均為病例對照研究，涉及年齡、分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴散和局部控制7個危險因素。見表1。

表1 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3HNSCC遠處轉移危險因素的Meta分析 采用RevMan 5.3軟件對各相關因素OR值進行齊性檢驗。結果顯示，各研究間年齡、分期、臨床T分期、臨床N分期和包膜外擴散的一致性較好(P>0.05)，采用固定效應模型；各研究間分化、局部控制存在異質性(P≤0.05)，采用隨機效應模型。其中年齡的OR值均>1，但95%CI均包含1，P>0.05，故尚不能認為年齡是HNSCC遠處轉移的危險因素。分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、局部控制的OR值均<1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05；相反，包膜外擴散的OR值均>1，且其95%CI均不包含1，P≤0.05，提示這些因素均為HNSCC遠處轉移的危險因素，其影響強度不同。見圖2～圖8。

2.4敏感性及發表偏倚分析 對研究數據分別采用固定和隨機兩種效應模型進行分析，以反映合并結果的可靠性，結果顯示，兩種效應模型分析HNSCC遠處轉移與各危險因素關系的結果非常接近；分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴散和局部控制均為HNSCC遠處轉移的危險因素，而年齡尚不能確定是HNSCC遠處轉移的危險因素，見表2。HNSCC遠處轉移與各危險因素的漏斗圖結果顯示基本對稱，說明發表偏倚較小，見圖9-1～圖9-7。

圖2 年齡與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖3 分化與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖4 分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖5 臨床T分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖6 臨床N分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖7 包膜外擴散與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

圖8 局部控制與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移關系的森林圖

表2 固定效應模型和隨機效應模型結果比較

圖9-1 年齡與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-2 分化與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-3 分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-4 臨床T分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-5 臨床N分期與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-6 包膜外擴散與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

圖9-7 局部控制與頭頸部鱗狀細胞癌遠處轉移的漏斗圖

3 討 論

HNSCC的遠處轉移受諸多因素影響，有效預防HNSCC遠處轉移已成為提高HNSCC患者生存率的重點之一。在全面掌握HNSCC遠處轉移危險因素的前提下，針對不同病例情況進行差異化的風險評估，通過控制手術前風險因素、制訂個體化治療方案等方式有利于降低HNSCC遠處轉移的發生率。國內外文獻已對HNSCC遠處轉移的危險因素開展了系統的研究，但有關研究所確定的HNSCC遠處轉移的相關因素往往不同，對一些危險因素的理解仍存有爭論。因此，為明確HNSCC遠處轉移的相關因素，同時為有效防止遠處轉移提供更多的循證依據，本研究對已發表的相關文獻進行Meta分析。

危險因素一般可以分為臨床類、放射學、組織病理學和分子學4個方面。本研究通過篩選近年來的17項研究資料，將年齡、分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴散和局部控制因素納入分析。在眾多的臨床病理因素中，惡性腫瘤有無頸淋巴結轉移、臨床確診分期與分級只是遠處轉移的影響因素，而腫瘤浸潤深度及部位才是影響遠處轉移的共同決定性因素[4]。目前此類多因素分析較少，尚需進一步研究。

腫瘤轉移通常是多階段和多因素共同參與的過程，其中，癌細胞侵犯基底膜，癌細胞浸潤是腫瘤轉移的先決條件和物質基礎[4]。有研究顯示，可觸及的淋巴結(超過3個)、雙側淋巴結轉移、淋巴結大小(>6 cm)和低位頸靜脈(Ⅳ區)可觸及淋巴結的數量與遠處轉移相關[23]。癌癥分期也與HNSCC遠處轉移的發生率密切相關，而晚期腫瘤則對遠處轉移的發生率有明顯影響[20]。另外，目前國內外對不同分化HNSCC病理學分級及結合分期體系的標準研究仍較少[24]。

本研究中包膜外擴散、局部控制與HNSCC遠處轉移之間有顯著的關聯(P<0.05)，是影響HNSCC遠處轉移的重要危險因素。因此，對于此類危險因素采取更加積極的措施，加強控制仍是預防HNSCC遠處轉移的關鍵。此外，在本研究中分期較晚、臨床T分期>2、臨床N分期>0與HNSCC遠處轉移也有較明顯的關聯(P<0.05)。將晚期腫瘤的人群視為HNSCC遠處轉移的高危人群，加強淋巴結受侵犯患者的治療，對于提高患者生活質量、改善患者的預后十分重要。本研究結果顯示，細胞分化較低與HNSCC遠處轉移有明顯的相關性(P<0.05)。癌細胞的惡性程度與細胞分化程度和增殖狀態顯著相關，細胞分化程度越低，增殖速度越快，腫瘤的惡性程度越高。相較于高中分化HNSCC患者，低分化HNSCC患者具有惡性程度高、侵襲性強、早期轉移的特性。但根據細胞分化程度所提出的治療意見和共識仍不足。國內外針對低分化HNSCC患者的大型、多中心的前瞻性臨床研究仍較少。因此，有必要將低分化這一特定人群進行深入研究，進行個體化精準治療，探索更好的治療方案[24]。本研究尚存在一定的局限性：對于部分數據不全的研究成果未引入數據庫中進行分析，可能導致發表偏倚；納入文獻均是回顧性病例對照研究，不能得出直接的因果關系。目前，尚沒有針對HNSCC遠處轉移的危險因素的隊列研究提供更可靠的數據，以指導HNSCC遠處轉移的預防控制。

綜上所述，分化、分期、臨床T分期、臨床N分期、包膜外擴散、局部控制是與HNSCC遠處轉移相關的危險因素。加強對有關危險因素的管理，能減少 HNSCC遠處轉移的發生，以便于為今后疾病的有效防治提供更有力的循證醫學基礎。