預防性全腦照射及放化療后療效對局限期小細胞肺癌的臨床意義

張 靜 樊 旼 李云海

（1 復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院，上海 200240；2 復旦大學附屬腫瘤醫院，上海 200032）

肺癌是世界上死亡病例數最多的惡性腫瘤[1]，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）則是惡性程度最高的一種肺癌類型，約占肺癌的13%，其中無遠處轉移的局限期小細胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）約占30%，其5年生存率20%～25%。SCLC具有增殖周期快、易早期發生縱隔淋巴結及遠處器官的轉移、對放化療敏感但容易復發導致治療失敗等特點[2]。放化綜合治療，特別是1～3周期誘導化療后同期放化療是目前LS-SCLC的標準治療模式[3]。腦是SCLC最常見的遠處轉移部位，超過50%的SCLC患者2年內發生顱內轉移[4]。對于出現腦轉移的SCLC預后較差，且治療方法有限，因此預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是目前預防SCLC腦轉移的最主要方法。NCCN SCLC專家組推薦對獲得完全或部分緩解的LS-SCLC進行PCI治療，但放化療后療效與腦轉移及生存關系的研究報道相對較少。本文回顧性分析了PCI及放化療后療效對LS-SCLC患者腦轉移率和生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2013年12月于復旦大學附屬腫瘤醫院及復旦大學附屬腫瘤醫院閔行分院接受同步放化療的95例LS-SCLC患者進行回顧性分析。所有患者行基線影像學檢查（胸部增強CT、腹部增強CT或B超、腦增強MRI或CT、骨掃描）且臨床診斷為LS-SCLC。根據患者是否接受PCI治療分為PCI組（63例）和未行PCI組（32例），PCI組患者（男性51例，女性12例）行同步放化療治療達CR或PR后接受PCI治療，未行PCI組患者（男性30例，女性2例）未行PCI治療。本研究經過我院倫理委員會的審批，且所有受試者均知曉本次研究內容，且簽署知情同意書。

1.2 治療方法 95例LS-SCLC患者均行同步放化療。患者先行1～3周期的誘導化療，隨后行同步放化療或者在第一周期化療時開始同步放療。化療方案為順鉑或卡鉑聯合依托泊苷（EP或EC方案）。放療模式分為大分割放療55 Gy/22 Fx或常規分割放療56～66 Gy/28～33 Fx（中位劑量為60Gy/30Fx），每日放療1次，每周5次。

1.3 PCI LS-SCLC患者胸部病灶療效評價達PR或CR后，PCI治療采用IMRT或常規二維放療。患者仰臥位，應用頭顱小面罩、B枕20°固定體位，CT模擬機下行定位掃描，上界至顱頂，下界至顱底，CT掃描的層厚為5 mm，CT模擬機采集的圖像傳輸至三維PINNACLE 9.0治療計劃系統（TPS），放療科醫師勾畫靶區及正常組織，物理師根據處方劑量及正常組織限量制訂放療計劃，放療科醫師確認放療計劃。部分患者行二維放療，兩側野對穿照射，照射野下界平顱底線，前后上界為顱骨。放療劑量均為2.5 Gy/次，每日照射1次，每周5次，總劑量25 Gy。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析，應用生存分析的Kaplan-Meier法計算腦轉移率及生存率，并采用log-rank檢驗進行比較，PCI組與未行PCI組的基線臨床特征等分類資料的比較應用卡方檢驗，兩組計量資料的比較應用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異具有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組在性別、吸煙、TNM分期、放療分割模式、誘導化療周期數方面比較無統計學差異（P＞0.05），而PCI組年齡明顯低于未行PCI組，差異有顯著性（P＜0.05）。見表1。

表1 95例LS-SCLC患者中，PCI組與未行PCI組的基線資料比較

2.2 PCI組及未行PCI組兩組患者的生存率及腦轉移率 末次隨訪時間是2021年6月，中位隨訪時間為32個月（4～123月）。截至末次隨訪時，共95例患者中，64例發生死亡，中位生存期為32.4個月（95%CI：25.6～35.2），1年、3年及5年生存率分別為87.4%、45.7%和32.6%。PCI組63例患者中，死亡39例（61.9%），1年、3年及5年生存率分別為96.8%、55.4%和39.1%。未行PCI組32例患者中，死亡25例（78.13%），1年、3年及5年生存率分別為78.1%、26.2%和19.6%。PCI組和未行PCI組的中位生存期分別為42.2個月（95%CI：26.5～57.9）和25.6個月（95%CI：20.0～31.2），兩組患者的生存具有顯著統計學差異（χ2=7.3，P=0.007）。見圖1。

圖1 PCI組與未行PCI組的生存率比較

截至末次隨訪時，PCI組9例（14.29%）患者發生腦轉移，2年腦轉移率為6%；未行PCI組有12例腦轉移（37.50%）患者，2年腦轉移率為44.1%。兩組腦轉移率存在顯著統計學差異（χ2=13.29，P=0.000）。見圖2。

圖2 PCI組與未行PCI組的腦轉移率比較

2.3 放化療后療效對生存率及腦轉移率的影響 63例行PCI治療的患者中，23例（36.5%）放化療后療效評價為CR，40例（63.5%）療效評價為PR。CR組12例患者死亡，2年及5年生存率分別為73.9%和46.2%；PR組27例死亡，2年及5年生存率分別為72.5%和37.5%，兩組患者的生存無顯著統計學差異（χ2=1.271，P=0.260），見圖3。CR組2例患者發生腦轉移（8.7%），PR組7例發生腦轉移（17.5%），兩組患者的腦轉移率亦無顯著統計學差異（χ2=1.291，P=0.256）。見圖4。

圖3 行PCI治療的患者中，CR組和PR組的生存率比較

圖4 行PCI治療的患者中，CR組和PR組的腦轉移率比較

3 討論

SCLC惡性程度高，侵襲性強，容易發生淋巴及血行轉移，因此患者生存期較短，預后較差，LSSCLC的中位生存時間18～24個月，5年患者生存率為20%～25%，而ES-SCLC的中位生存時間為9～10個月，2年生存率＜10%[2]。近幾十年來，SCLC的治療進展緩慢，目前其治療模式的臨床共識包括：無手術指征的LS-SCLC患者建議行EP/EC方案化療同步胸部放療，腫瘤病灶達CR或PR后行PCI；ES-SCLC患者以化療為主，腫瘤退縮后可考慮胸部放療和PCI。盡管放化綜合治療提高了局控率，腦轉移仍然是LSSCLC治療失敗的原因之一。初次診斷時，10%～14%的SCLC患者發生腦轉移，胸部病灶CR的LS-SCLC患者的3年腦轉移發生率高達50%～60%[4]。目前PCI是預防SCLC腦轉移發生的主要方法。1999年，Auperin等[5]進行的一項Meta分析確立了PCI在LS-SCLC綜合治療中的地位，該研究對7項臨床試驗進行分析，發現PCI患者獲得顯著生存獲益，3年生存率從15.3%提高到20.7%，3年腦轉移率從58.6%降低到33.3%。隨后在CR或PR的LS-SCLC和ES-SCLC中開展了許多關于PCI的研究，研究發現PCI治療能降低腦轉移率及提高總生存。Patel等[6]研究發現PCI患者的2年、5年和10年的生存率分別為42%、19%和9%，未行PCI患者分別為23%、11%和6%（P＜0.001）。國內關于PCI的相關研究相對較少，有研究顯示與未行PCI患者相比，PCI能顯著降低腦轉移率（41.7%vs.12.0%，P＜0.05），盡管PCI患者生存率有提高的趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）[7]。在我們的研究中，PCI組的1年、3年及5年生存率分別為96.8%、55.4%和39.1%，而未行PCI組分別為78.1%、26.2%和19.6%，PCI顯著提高了生存率（P=0.007）；PCI組較對照組的2年腦轉移率顯著降低（44.1%vs.6.0%）。我們的研究結果優于既往的國內外報道，原因可能是近幾年SCLC分期較為準確、治療相對比較規范及先進放療技術的發展及應用，此外該結果可能受到病例選擇的影響，PCI組患者年齡偏小，且化療周期數較多。此外，關于PCI放療劑量問題進行了許多研究，最常用的劑量方案為2.0～2.5 Gy/次，總劑量為25～30 Gy。研究發現，與更高的放療劑量相比，PCI放療劑量為25 Gy/10 Fx患者的總生存和腦復發率相似，并可改善晚期認知功能。因此，PCI放療劑量25 Gy/10 Fx作為PR或CR的SCLC患者行腦預防照射的標準治療劑量[8-9]。本研究中，66.3%的LS-SCLC患者接受PCI治療，而夏冰等[10]對復旦大學附屬腫瘤醫院1997年至2006年間收治的LS-SCLC分析發現，接受PCI治療的患者比例僅為11%。隨著國內臨床醫師與國外專家交流機會及接受繼續教育機會的增加，國內LS-SCLC的治療已經逐漸規范化，并且充分認識到PCI的重要性，近幾年，PCI已廣泛應用于臨床實踐中。

關于LS-SCLC放化療后療效與腦轉移及生存關系的研究報道相對較少。Manapov等[11]研究發現，與放化療后PR和SD患者相比，CR患者有較長的無腦轉移生存（P＜0.0001）。劉志艷等[12]研究顯示放化療后的療效是影響LS-SCLC患者無腦轉移生存率的重要因素，CR、PR、SD及PD患者的2年無腦轉移生存率分別為79.5%、71.9%、45.8%和49.6%，放化療后達CR且行PCI者有更長的無腦轉移生存。本研究中，在同步放化療后且行PCI的患者中，CR患者2年及5年生存率分別為73.9%和46.2%，而PR患者分別為72.5%和37.5%，放化療后達CR者有更長的生存，但差異無統計學意義（P＞0.05）。另外，本研究中，CR患者中有2例腦轉移（8.7%），PR患者中有7例腦轉移（17.5%），差異亦無顯著統計學意義（P＞0.05）。放化療后達CR者行PCI后，其生存率及腦轉移率未顯著優于PR者。本研究為回顧性資料分析，在病例選擇上存在一定的局限性，組別之間的基線資料無法完全均衡，這可能對兩組結果的比較產生一定的影響。

綜上所述，本研究中PCI降低LS-SCLC患者的腦轉移率，并延長患者生存，這與文獻報道相似，我們的研究發現，CR或PR的LS-SCLC患者行PCI治療后，其生存率及腦轉移率相似，因此，對放化療后達CR或PR者應盡快考慮行PCI。