伴顱神經受累的抗接觸蛋白相關蛋白1抗體陽性的郎飛結旁疾病1例報告

賈 佳，金莉蓉，杜 鵬，范 薇*

1.上海市徐匯區中心醫院，復旦大學附屬中山醫院徐匯醫院神經內科，上海 200031 2.復旦大學附屬中山醫院神經內科，上海 200032

1 病例資料

1.1 患者病史 患者女性，61歲，主因“雙下肢乏力3個月余，四肢遠端麻木2個月”于2021年11月30日于上海市徐匯區中心醫院神經內科住院。患者8月下旬起無明顯誘因下出現雙下肢乏力，可獨自行走，自感運動耐量下降，休息后未見好轉。9月初自覺四肢末端麻木，下肢麻木逐漸加重，從足底上升至膝部。9月23日就診當地醫院，查頭頸MRI發現：（1）雙側大腦半球白質內多發小缺血灶；（2）雙側篩竇及右側上頜竇炎；（3）頸椎間盤輕度突出。予營養神經（B族維生素）、中藥、針灸、理療治療（具體不詳），癥狀無好轉。既往有高血壓、腎結石手術史，否認糖尿病病史、酗酒、中毒、長期素食等，否認家族史。

1.2 入院查體 神志清晰，精神可，言語流利，對答切題，記憶力、計算力、定向力、理解力、判斷力粗測正常。雙側閉目稍差，余顱神經查體未見異常。雙上肢平舉、屈肘、伸肘、屈腕、伸腕肌力Ⅴ級，對指肌力Ⅳ＋級，拇指對掌Ⅴ－級；左下肢髂腰肌肌力Ⅳ＋級，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ級，雙側伸膝屈膝肌力Ⅴ級，雙足背屈肌力Ⅳ級，跖屈肌力Ⅴ級，雙趾背屈肌力Ⅳ級，跖屈肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常，腱反射（＋）。雙側Hoffmann征（－），雙側掌頦反射（－），雙側下肢病理征（－）。雙上肢輕度姿勢性震顫。顏面部觸覺、針刺覺對稱，雙手指尖針刺覺減退，雙踝以下針刺覺減退，雙上肢關節位置覺正常，雙下肢關節位置覺減退，四肢音叉振動覺對稱。雙側指鼻、輪替完成可，閉目難立征陰性，行走左下肢稍拖步。頸軟，腦膜刺激征陰性。

1.3 輔助檢查 患者血維生素B12濃度 986 pg/mL（參考值197～771 pg/mL），余血常規、尿常規、糞常規、肝腎功能、電解質、血糖、血脂、出凝血、肌酶、心肌標志物、骨代謝、肝炎標志物、甲狀腺功能全套、自身抗體、免疫固定電泳、腫瘤標志物等均未見明顯異常。胸部CT示右肺微小結節，兩肺少許慢性炎癥；腹部以及淺表器官B超示雙腎囊腫；甲狀腺左葉增生結節；心超未見異常。肌電圖提示：（1）多發性周圍神經損害之電生理表現：運動神經脫髓鞘伴軸索損害，面神經和脊神經運動支均受累，上肢伴感覺神經完全性軸索損害或感覺神經元損害，下肢感覺神經輕度受累傾向；（2）四肢體感誘發電位明顯異常；（3）視覺、腦干聽覺誘發電位正常。腰穿壓力130 mmH2O（1 mmH2O＝0.098 kPa）。腦 脊 液檢查：蛋白1.58 g/L、葡萄糖 3.9 mmol/L、氯 128 mmol/L、乳酸脫氫酶 19 U/L、白蛋白 1210 mg/L、 免疫球蛋白G 245 mg/L、免疫球蛋白A 31.6 mg/L、 免疫球蛋白M 5.8 mg/L。血清指標：白蛋白 41.9 g/L、免疫球蛋白G 12.3 g/L、免疫球蛋白A 2.44 g/L、免疫球蛋白M 1.52 g/L、腦脊液/血清白蛋白比值（QALB）28.9×103、腦脊液/血清IgG比值（QIGG）19.9×103、腦脊液/血清IgA比 值（QIGA）13×103、腦 脊 液/血 清IgM比 值（QIGM）3.8×103、IgG指數 0.69，腦脊液病原微生物、脫落細胞均陰性。外送血＋腦脊液周圍神經（神經節苷脂）抗體均陰性，血＋腦脊液郎飛結以及結旁抗體（CBA法）：抗接觸蛋白相關蛋白1（contactin-associated protein-1，Caspr1）抗體陽性（＋）1:320，抗神經束蛋白155（neurofascin155，NF155)抗體、抗神經束蛋白186（neurofascin186，NF186)抗 體、抗 接 觸 蛋 白-1（contactin-1，CNTN1）抗體和和CNTN2抗體陰性（圖1、圖2）。

圖1 抗Caspr1 抗體陽性的結旁疾病患者血清郎飛結旁相關抗體檢測結果A：血清Caspr1陽性；B：血清Caspr1陰性對照; C：血清CNTN1 陰性；D：血清CNTN2陰性；E：血清NF155陰性；F： 血清NF186陰性。

圖2 抗Caspr1 抗體陽性的結旁疾病患者腦脊液郎飛結旁相關抗體檢測結果A：腦脊液Caspr1陽性；B：腦脊液Caspr1陰性對照; C：腦脊液CNTN1 陰性；D：腦脊液CNTN2陰性；E：腦脊液NF155陰性；F： 腦脊液NF186陰性。

1.4 診斷以及治療 考慮患者診斷明確，知情同意后予以甲潑尼龍500 mg 沖擊治療×7 d后，甲潑尼龍240 mg×3 d，甲潑尼龍120 mg×2 d，甲潑尼龍80 mg×2沖擊治療，口服激素序貫治療，輔以營養神經、監測血糖及保鉀護胃補鈣等預防激素并發癥治療。患者治療后肌力、姿勢性震顫、雙手麻木均較前好轉，雙下肢麻木部分改善，查體：對指、拇指對掌Ⅴ級，左下肢髂腰肌肌力Ⅴ－級，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ級，雙側伸膝屈膝肌力Ⅴ級，雙足背屈肌力Ⅴ－級，跖屈肌力Ⅴ級，雙趾背屈肌力Ⅴ－級，跖屈肌力Ⅴ級。雙手針刺覺對稱，雙踝以下針刺覺減退。

2 討論

朗飛結是有髓神經纖維的重要結構，實現中樞和外周神經系統軸突上“跳躍式”的信息傳遞。目前，郎飛結被劃分為3個區域：結區、結旁區、近結旁區［1］。近年來，針對郎飛結結區、結旁區蛋白如上述報告中提及的NF155、NF186、CNTN1以及Caspr1的自身抗體已經在部分慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）和吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的患者中被發現。雖然這類患者表現出以脫髓鞘為主的電生理改變，符合CIDP的電生理診斷，但這些抗體破壞了郎飛結以及結旁的軸膠質的相互作用，神經活檢未出現典型的巨噬細胞為主的炎癥細胞浸潤，以及其導致的髓鞘降解等病理變化，此外，發病機制、臨床表現及對治療的反應與典型的CIDP也不盡相同［2］。2021年歐洲神經病學學會/外周神經學會（EFNS/PNS）關于慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病診斷和治療指南［3］將此類疾病從CIDP中分開，稱之為自身免疫性郎飛結病，不再是為CIDP的變異體，其中抗Caspr1（＋）的報道罕見。

Caspr1是一種由結旁的神經元表達的細胞黏附蛋白，與位于軸膜端的CNTN1形成復合物［4-5］， 后與NF155結合，形成軸突-膠質隔膜樣連接（橫向帶），將髓鞘連接至軸突上，該連接使結區的電壓門控鈉通道（Nav1.6）和近結區的電壓門控鉀通道（Kv1.1/1.2/1.4/1.6）分隔開［6-7］。急性起病的CIDP其Caspr1抗體亞型主要為IgG3，可激活補體、調理吞噬作用以及抗原交聯和內化［8-9］，而典型CIDP表現者其抗體亞型則為IgG4，缺乏這些Fc受體介導的效應因子功能，且不參與補體激活途徑。抗Caspr1 IgG4抗體能侵犯郎飛結旁區域，并破壞NF155/CNTN1/Caspr1復合體的完整性，破壞軸-膠質相互作用，影響郎飛結的功能和神經沖動的跳躍式的傳導，這是導致神經傳導速度下降、傳導阻滯的結構基礎。病程中亞型可以轉換，急性期IgG3，逐漸向IgG1、IgG2過渡，慢性期以IgG4為主［2,9-10］。研究［11］發現，人類白細胞抗原（HLA）-DRB15是與抗NF155抗體相關的CIDP的危險因素，在病程中抗體產生和轉換的個體間差異是否取決HLA等位基因、抗原暴露或進一步的免疫機制有待進一步研究。

最初的2例抗Caspr1抗體（＋）的病例是2016年 Doppler等［10］分別在35例CIDP和22例GBS的患者中篩查出來的，2例患者表現為嚴重的神經病理性疼痛和運動系統受累，無小腦及自主神經系統受累表現。隨后，又有學者在CIDP隊列中報告了2例抗Caspr1抗體（＋）患者，但未詳細描述其臨床特征［12］。2020年的一項納入了342例CIDP的患者的研究［13］中亦發現抗Caspr1抗體陽性者6例，但是與Doppler教授的報道的臨床特征不同，該篇文章中的6例Caspr1（＋）的患者均無明顯神經病理性疼痛：2例有震顫，3例有共濟失調，1例有顱神經受損，表現為吞咽困難。后續國內外關于Caspr1（＋）的6例報道［9,14-16］，僅有一半（3/6）的患者有神經病理性疼痛，2例患者有顱神經受累伴呼吸衰竭，2例患者有震顫，國內目前已報道的2例病例均無顱神經損害相關的臨床表現。上述可見，在所有已知且寫明主要臨床表現的14例Caspr1（＋）的患者中，6例有神經病理性疼痛，5例有震顫，5例有共濟失調，3例有顱神經受累。

本研究報道的患者雖然查體僅見可疑面神經受累（雙側閉目差）的體征，但是肌電圖提示面神經運動支脫髓鞘伴軸索損害，證實了患者的顱神經受累的亞臨床表現，這可能并不是Caspr1陽性的自身免疫性郎飛結病的特異性臨床表現。既往的關于CIDP的報道［17-18］中，顱神經受累總比例是5%～11%，主要是眼球運動神經神經麻痹、面神經麻痹以及球麻痹，但并沒有根據具體的抗體進行具體的分型。

值得注意的是，2021年一項研究［19］總結了15例anti-Caspr1/CNTN1復合物陽性的CIDP患者的臨床特征，7例（47%）由于急性-亞急性起病，最初診斷為GBS，6例（40%）患者有顱神經受累，8例（53%）患者有神經病理性疼痛，12例（80%）共濟失調。顱神經受累的主要臨床表現包括眼外肌麻痹、面肌以及吞咽肌群受累，作者認為該復合物的主要靶點是Caspr1。所以，在臨床上，若碰到伴有顱神經受累的CIDP還是需要考慮篩查Caspr1抗體，必要時要篩查抗Caspr1/CNTN1抗體復合物。

抗Caspr1抗體（＋）的患者神經生理學檢查顯示繼發于脫髓鞘的神經傳導減慢、潛伏期延長等，但也檢測到復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅下降和早期去神經支配，提示存在軸索性，患者腦脊液蛋白水平升高，神經影像學檢查中可以看到MRI上顯示神經根增強［8-14］。神經活檢中觀察到IgG的沉積、郎飛結結區的延伸以及CASPR1和神經束蛋白沉積［10］，有髓纖維的次全丟失（但保留小的無髓鞘軸突），軸索變性，輕度到中度神經周圍水腫，罕見炎癥細胞，無洋蔥球樣表現。

靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）未見明顯反應或者僅部分反應，皮質類固醇治療部分有效，90%的患者對利妥昔單抗反應良好，可能是由抗體類型的差異造成的。由于目前報道的患者總數數量少，證據不足，關于治療的選擇需要更多的研究證據。

本例患者表現為面神經受累的Caspr1陽性的自身免疫性郎飛結病，無明顯的神經病理性疼痛，伴姿勢性震顫，是目前國內報道的第3例，也是目前唯一1例明確有面神經受累的患者。因條件限制及患者的依從性，本研究未完善抗體分類和神經活檢。該患者對激素反應尚可，暫時未予以其他免疫抑制治療，后續仍需要進行進一步的隨訪以決定下一步的治療方案。

綜上所述，抗Caspr1抗體陽性患者主要的臨床表現是急性、亞急性起病的周圍神經病，伴有共濟失調、神經性疼痛、震顫以及顱神經受累，IVIG反應不佳，皮質類固醇治療部分有效，而利妥昔單抗效果較好。建議對合并上述臨床表現的CIDP患者進行Caspr1抗體的篩查，必要時要篩查抗Caspr1 /CNTN1抗體復合物。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。