女性生殖道同期發生的黏液性上皮化生和腫瘤14 例分析

陳 默 李佳佳 陶 祥 朱辰琪 董戌暉 堯良清 李 勤△

（1復旦大學附屬婦產科醫院婦科，2病理科，3信息科 上海 200011）

2009 年Mikami 等［1］報道了一組病例，這些病例的特點為在女性生殖道（宮頸、子宮、輸卵管、卵巢）多部位（2 個及以上）同時出現胃型多灶性黏液性病變，并稱之為女性生殖道同期發生的黏液性上皮化生和腫瘤（synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN?FGT）。目前全世界僅報道了34 例［1-18］。SMMN-FGT 表現出一系列形態學改變，包含良性、惡性和非腫瘤性特征。由于該疾病十分罕見，容易漏診誤診，無標準的治療方案，預后也不明確，因此沒有相關的臨床指南。本文通過回顧性分析診斷的14 例SMMN?FGT 患者臨床資料，探討其臨床特點、病理特征、診治方法及預后情況，以期指導臨床醫師對該疾病的認識，并探索相應的診療措施。

資料和方法

臨床資料收集2014 年10 月—2020 年4 月復旦大學附屬婦產科醫院診治的14 例SMMN?FGT患者臨床資料，包括年齡、臨床表現、診治經過、術后病理及隨訪情況，并進行回顧性分析。臨床資料均由醫院電子病歷資料庫取得，所有患者均簽署《關于收集及使用組織樣本開展科學研究的知情同意書》。隨訪資料由門診病歷和電話隨訪獲得。

標本處理14 例患者手術標本均以4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，分別進行HE 染色和免疫組織化學染色。免疫組織化學應用辣根過氧化物酶抗過氧化物酶復合物（PAP）法染色。檢測指標包括：MUC6、P53、Ki-67、p16 等，抗體均設立陰性和陽性對照。所有病理經我院病理科2 名高年資醫師讀片共同確認。

SMMN?FGT 診 療 標 準［1］SMMN?FGT 需 病理確診，同時滿足以下3 個條件：1）同時發生；2）≥2個部位（宮頸、子宮內膜、肌層、輸卵管、卵巢或腹膜等女性生殖器官）；3）黏液性病變，具有胃型分化的特點。目前暫無排除標準。

結 果

臨床資料患者發病的中位年齡為46 歲（33~70 歲），均已生育，平均孕次3.0 次（1~4 次），平均產次1.4 次（1~3 次）。患者的首發癥狀為陰道排液8例，持續6~24 個月不等，其中3 例為診斷后追問病史發現。卵巢囊腫4 例，陰道異常出血3 例，婦科檢查發現4 例宮頸質硬，1 例見黏液自宮頸管內溢出。2 例患者有家族性黏膜皮膚黑色素斑胃腸道息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，P-J 綜合征），4 例患者曾因卵巢囊腫行手術治療，術后病理均提示卵巢漿液性囊腺瘤。14 例患者均常規行宮頸細胞學檢查，其中3 例結果異常。13 例患者行HPV 檢查均陰性，另一例患者因拒絕行HPV 檢測結果未知。7 例患者術前進行宮腔診斷性刮宮，3 例患者進行宮頸活檢，結果詳見表1。12 例患者術前行腫瘤指標檢查，包含CA125、CA199、CEA、HE4、AFP、SCCA等，其 中4 例 提 示CA199 升 高，1 例 提 示CA125 升高。所有患者術前均行經陰道彩色多普勒超聲檢查評估（表1）。

表1 14 例SMMN-FGT 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 14 patients with SMMN-FGT

診治經過患者均接受手術治療，2 例因術中提示侵犯宮頸可能行廣泛全子宮+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術，其中病例7 因術中冰凍提示內膜癌侵犯宮頸行腹主動脈旁淋巴結清掃術；2 例因術前提示宮頸腺癌，術中直接行廣泛全子宮+雙附件+盆腔淋巴結清掃術；3 例因患者年輕未絕經，術中冰凍提示良性行全子宮+雙側輸卵管切除術，保留雙側卵巢；1 例患者術中冰凍提示轉移性腫瘤可能，故單純行全子宮+雙附件切除術。12 例為腹腔鏡手術，1 例為經陰道手術，1 例為開腹手術。術后均行病理學檢查，明確診斷為SMMT-FGT，8 例提示惡性病變，均接受紫杉醇+鉑類（TP）方案化療1~6 個療程不等，4 例因宮頸惡性病變同時接受放療（表2）。

表2 14 例SMMN-FGT 患者診治經過及預后情況Tab 2 Diagnosis and prognosis of 14 patients with SMMN-FGT

病理檢查結果所有患者均行術中快速冰凍病理檢查，其中僅1 例術中冰凍提示SMMN-FGT。大體觀發現病灶切面可見多個大小不等的囊腔，內含黏液，部分呈蜂窩狀結構，卵巢呈多房樣改變。圖1 顯示了病例2 的宮頸、內膜、輸卵管及卵巢的鏡下表現。本組病例的病灶MUC6 均呈彌漫著色或局灶狀陽性；P53 呈散在陽性或局灶陽性；P16 染色9 例為陰性，2 例為部分或斑駁陽性，3 例為陽性；Ki-67 陽性指數依據不同的病理類型而不同。

圖1 病例2 的女性生殖道多部位黏液化生病灶HE 染色Fig 1 Hematoxylin and eosin（HE）staining of SMMN-FGT in case No.2

本組病例中，13例有宮頸病變，其中微偏腺癌5例，胃型黏液腺癌4 例，胃型浸潤性低分化腺癌1 例。微偏腺癌在2003 版《WHO 乳腺癌和女性生殖系統腫瘤病理學和遺傳學分類標準》中是宮頸腺癌的1 個亞型，而在2014 版《WHO 女性生殖器官腫瘤學分類》中屬于胃型腺癌的一個高分化類型。本文涉及的胃型腺癌不包括微偏腺癌，兩者單獨列出［14］。所有病例均有內膜病變，9 例有輸卵管病變，9 例有卵巢病變。3 例患者因年輕術中予保留卵巢（表3）。

表3 14 例SMMN-FGT 患者病理情況Tab 3 Summary of histopathological findings of 14 patients with SMMN-FGT

(續表3)

預后情況生存時間自確診之日算起，隨訪時間 截 止 至2021 年6 月30 日，隨 訪 時 間 為14~80 個月。14 例患者均完成隨訪，無失訪。其中1 例患者在術后36 個月因復發死亡，保留卵巢的3 例患者中1 例術后29 個月時體檢發現卵巢囊腫暫未手術，余均未發現卵巢病變（表2）。

討 論

SMMN-FGT 十分罕見，目前國內外研究多為個案報道，其發病率、發病原因、組織發生、臨床表現、病理特征、治療手段及預后均無定論。既往報道 其 發 病 年 齡 為33~71 歲［1，6，14］。本 文 報 道 的 最 小年齡33 歲，與文獻報道一致。本文回顧14 例患者后發現，8 例患者主訴陰道排液，其中排液過多者甚至讓患者誤認為是 “漏尿” ；3 例惡性患者追問病史發現陰道排液癥狀已存在多時，因此對于陰道排液或有 “漏尿” 主訴的患者須警惕SMMN-FGT。卵巢囊腫及陰道異常出血也是SMMN-FGT 的常見初始臨床表現。

SMMNT-FGT 的術前診斷非常困難，文獻報道其宮頸病變為非HPV 相關，腫瘤標志物多為正常，當合并胃型腺癌時腫瘤標記物以CA199 升高多見，CA125 多正常或輕度升高，而CEA、AFP、HE4、SCCA 多正常。本文回顧的13 例已行HPV 檢查的患者結果均為陰性，腫瘤指標僅5 例異常，與文獻報道一致，但本文的14 例患者中10 例進行了術前病理學檢查，包括診斷性刮宮及宮頸活檢，均提示有不同程度和類型的病變。因此，當患者出現大量陰道排液時，即使宮頸HPV 及TCT 檢查、腫瘤標志物正常，也應該積極采用宮腔診斷性刮宮或宮頸活檢等進一步診斷。當發現宮頸有胃型黏液分化的腺體時，建議進一步行子宮內膜、雙側輸卵管卵巢的影像學評估，爭取在術前明確診斷或為術中冰凍診斷提供更多的臨床資料。Ikeda 等［17］在2015 年報道了1 例SMMN-FGT 患者，病變除累及女性生殖道外，還累及尿道外口形成乳頭狀腫瘤，提示SMMNFGT 存在 “超越” 女性生殖道的可能性，對懷疑SMMN-FGT 的患者應仔細評估，包括尿道外口。但在本組14 例SMMN-FGT 患者中均未發現病變累及尿道，這可能與婦產科手術的范圍未包括泌尿道臟器有關。鑒于女性生殖道與泌尿道在組織胚胎分化時的同源性，建議密切關注確診SMMNFGT 的患者泌尿道的病變可能。

SMMN-FGT 的確診有賴于病理檢查，目前的診斷標準為：在組織學形態上發現2 個及以上多器官（宮頸、子宮內膜、輸卵管、卵巢）同時發生米勒管源性上皮向黏液上皮方向分化，包含簡單型胃型黏液化生、葉狀增生、不典型葉狀增生、微偏腺癌、胃型腺癌、輸卵管黏液上皮化生、卵巢黏液性囊腺瘤、卵巢交界性或黏液性癌等一系列表現［1，14，18］。大體病灶切面可見多個大小不等的囊腔，內含黏液，部分呈蜂窩狀結構。免疫組化提示MUC6 高表達，Ki-67 陽性指數與惡性程度有關［14］，本組14 例病例大體標本及免疫組化均與文獻報道一致。SMMN-FGT與胃型黏液分化密切相關，文獻認為葉狀增生、不典型葉狀增生是胃型腺癌的癌前病變［15］。本文報道的病例2 和6 其胃型黏液癌（gastric-type mucinous carcinoma，GAS）中合并葉狀增生成分，并可見過渡形態。因此，我們推斷SMMN-FGT 是一組由良性病變隨著時間推移逐漸向惡性發展的疾病，其早期診斷非常重要。

由于SMMN-FGT 的臨床表現和病理表現復雜多變，需要與其他有類似臨床及病理表現的疾病相鑒別，包括：（1）普通型宮頸腺癌累及生殖道［19］；（2）單純性胃型腺癌和或微偏腺癌［20］；（3）轉移性腫瘤：消化道高分化黏液腺癌轉移到卵巢和宮頸時［21］；（4）女 性 生 殖 系 統 多 部 位 原 發 惡 性 腫 瘤（multiple primary malignant carcinomas，MPMC）：是指同一女性生殖系統器官中，同時或先后原發于同一器官不同部位，或2 個甚至更多器官的惡性腫瘤［22］。 MPMC 與SMMN-FGT 的 區 別 在 于，SMMN-FGT 的病變同時發生，且均為黏液性病變并具有胃分化特性，而MPMC 可先后發生病變，兩種腫瘤病理類型可相同或不同。

SMMN-FGT 是一組同時發生于女性生殖道多部位的病變，其組織發生起源仍然未知［23］。Mikami等［1］報道的6 例SMMN-FGT 患者中，6 例病變累及內膜，5 例累及宮頸，5 例累及輸卵管，2 例累及卵巢。本文報道的14 例SMMN-FGT 患者中，14 例子宮內膜發生病變，13 例累及宮頸，9 例輸卵管發生病變，9例累及卵巢，提示SMMN-FGT 最常累及內膜，其次為宮頸。因此，我們推測SMMN-FGT 可能起源于子宮內膜或者優先在內膜發生病變，這一推斷還需更多的大樣本臨床研究或動物模型的基礎研究加以證實。

本文報道的14 例SMMN-FGT 患者中有2 例P-J 綜合征，其中1 例已證實存在STK11/LKB1基因突變。眾所周知，P-J 綜合征可表現為多種女性生殖道腫瘤，包括宮頸胃型腺癌、黏液性腫瘤、卵巢環狀小管性索腫瘤［24］。因此，當患者確診SMMNFGT 后，應建議患者進行腫瘤遺傳學評估，進行STK11基因檢測，及時發現P-J 綜合征。

SMMN-FGT 的發病率極低，因此治療方面尚無相關指南或專家共識，目前報道的所有病例初始治療均為手術。本文中3 例術中病理提示為良性的患者，因為年輕，保留了卵巢。術后隨訪29~43 個月，未見復發，提示診斷為SMMN-FGT 良性病變的患者，存在保留卵巢的可能，但這一結論需大樣本長期隨訪進一步確認。本文報道的惡性病例中，微型腺癌和/或胃型腺癌患者術后隨訪均超過36 個月。病例3 因術中冰凍病理提示轉移性癌，僅行全子宮+雙附件切除術，術后病理提示宮頸微偏腺癌浸潤宮頸全層，向上累及子宮內膜及宮體肌層，雙卵巢黏液性癌，但患者并未補充手術，術后接受含鉑類化療后放療，現隨訪64 個月，存活且無復發。Mikami 報道的6 例SMMN-FGT 患者隨訪13~102個月，僅1 例術后62 個月死亡［1］。單純宮頸胃型腺癌及微偏腺癌在預后方面沒有差異，5 年生存率僅25%［25］。說明SMMN-FGT 中微偏腺癌要比單純性微偏腺癌預后好，提示對于晚期SMMN-FGT 患者僅行單純性全子宮+雙附件切除術后，輔助治療仍然可獲益。然而，最終結論還需要更長時間的隨訪和更多的臨床研究來進一步論證。

綜上所述，SMMN-FGT 的常見初始癥狀為陰道排液，所有病例均有內膜病變累及，因此對于有陰道排液的患者，無論是否有HPV 感染，均建議行宮腔及宮頸組織活檢。SMMN-FGT 是一組由良性向惡性逐漸發展的病變，因此早期診斷非常重要。即使出現了惡性病變，如宮頸微偏腺癌或胃型腺癌，手術加輔助治療仍然使患者受益，其預后較單純宮頸微偏腺癌或胃型腺癌更好。這是一種罕見病，因此有待更多的臨床研究和機制探索。

作者貢獻聲明陳默 數據分析，論文撰寫和修訂。李佳佳 患者隨訪和圖表制作。陶祥 病理圖片提供及解讀。朱辰琪，董旭輝 數據采集。堯良清 論文綜合指導。李勤 論文構思和指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。