借助超級計算機尋找有效的分子

文/ MA Alexander Stark

雖然不斷批準的疫苗給新型冠狀病毒的預防帶來了希望，但是仍缺少一種強有力的治療藥物——德國于利希市的科學家正在歐洲的一個聯合項目中尋找能夠阻斷新型冠狀病毒蛋白分子合成的方法。為此，研究人員征用了歐洲最大的超級計算中心，期望借助其超強的計算能力推進藥物的研發。

在超級計算機的幫助下，于利希的研究人員在數周內檢測了數百萬個對冠狀病毒選定的目標結構有抑制作用的分子。在重重篩查下，人們將目光放在了冠狀病毒的3 CL蛋白酶上——它有希望成為抗病毒的關鍵靶點。該蛋白酶也被稱為“Mpro”，英文全稱為“Main Protease（主要蛋白酶）”。當這種蛋白質分裂酶受到抑制時，病毒將無法繁殖。因為人體內沒有與其具有相似特性的蛋白酶，所以科學家們預測，針對這種病毒主要蛋白酶的抑制劑極有可能對人體無害。最初，世界各地的研究人員都期待著研究能夠迅速成功。他們之所以滿懷希望，是因為2002年發現的冠狀病毒SARS-CoV和新的SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶的氨基酸序列具有96%的同一性，其中對酶功能來說至關重要的活性中心序列的相似度甚至達到了100%。然而，令人驚訝的是，成功阻斷SARS-CoV主要蛋白酶的分子對SARSCoV-2幾乎沒有任何抑制作用。

于利希市超級計算中心中的Juwels超級計算機

于利希神經科學與醫學研究所計算生物醫學分所（INM-9）的Giulia Rossetti教授解釋說：“蛋白質不是簡單的剛性結構。它們是3D的，不斷運動并且非常靈活。遠離活性中心的突變仍然可以從根本上改變其可

塑性和結合特性。”此外，對兩種病毒活性中心的模擬對比結果，也證實了這一點：它們在可塑性和對抑制分子的反應程度上都大不相同。具體而言，在某些條件下，SARS-CoV-2活性中心的體積要比SARS-CoV的大50%。這會影響活性中心向抑制劑靠近，使它們無法成功 對接。

為了更準確地了解哪些因素會影響酶的形狀和功能，科學家們研究了超過3萬種可能的3D空間排列方式。Giulia Rossetti解釋說道：“這就像是一部由許多獨立快照組成的卡通片。通過計算的方式，我們能夠找到適合這些可能性的分子。”

在尋找治療藥物時，研究人員通常遵循鎖鑰原理。已知的藥物和物質即為所有可能的“鑰匙”，它們將通過計算機的超級計算能力去打開未知分子這把“鎖”。“但是，我們發現SARS-CoV-2的主要蛋白酶的形狀非常靈活，也就是說‘鎖’在不斷變化。該形狀取決于結合時的配體和許多其他因素，如溫度、pH值、生化環境等。”此項研究的第一作者，INM-9的博士生Jonas Go?en這樣說道。因此，該研究小組轉而“從‘鎖’的角度”出發，開始了新的尋找方向。Jonas Go?en表示：“我們已經計算出了活性中心會出現哪些可能的變形,以及什么樣的‘鑰匙’才能阻斷它。”有了這個“藍圖”，科學家們便可在物質庫中尋找合適的“鑰匙”。

Giulia Rossetti教授補充說道：“借助這種擴展的處理方法，我們僅通過計算機模擬篩選就能夠成功識別出兩種新型的Mpro抑制劑。通過細胞培養物測試，也證實了兩種物質——植物黃酮類化合物楊梅素和活性成分芐絲肼，具有一定程度的抗病毒作用。我們接下來的工作重點將放在找出像SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶一樣，具有相似動態性的蛋白質上，進而研制出合適的抑制劑。”目前尚不確定這兩種物質是否能夠真正作為治療藥物發揮作用，因為潛在的活性成分通常需要數年時間才能發展成藥物。Giulia Rossetti教授最后強調：“計算機輔助建模和超快速虛擬篩選已經幫助我們在尋找潛在活性成分上節省了大量時間。” ●