丙泊酚與七氟醚對骨科老年患者早期術后認知障礙的影響

鄭日月 黃鴻明 徐鶴飛 曾照強 李善亮 代景偉

1955年首次描述了術后認知障礙（postoperative cognitive disorder，POCD）及其與全麻暴露下手術的潛在聯系。從那時起，大量的研究已經發表，主要集中在認知效應，包括精神錯亂、術后認知功能障礙、癡呆的發展以及在先前存在的癡呆的認知功能下降。在接受手術治療的老年醫保患者中，診斷為術后神經認知障礙與手術后1年的醫療保健費用增加有關。麻醉和手術本身是否會引起大腦結構的改變從而導致認知能力的下降，或是誘發先前存在的認知障礙，這個問題仍然沒有解決。麻醉對先前存在認知障礙的個體的特殊影響也引起了人們的關注。POCD是認知功能的衰退，主要表現在認知的執行功能和記憶方面。現有報道顯示，老年非心臟手術患者術后認知障礙發病率高達44.10%[1]。因此，更好地理解認知障礙、麻醉和手術之間的關系是至關重要的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年4月—2020年12月醫院治療的老年骨科手術患者140例作為研究對象。該研究經醫院倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。納入標準：（1）ASAⅠ～Ⅱ級；（2）骨干部骨折手術、腰椎手術、膝髖關節手術等；（3）術前簡易智能精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）≥23分；（4）肝腎功能正常。排除標準：（1）患有嚴重的循環、呼吸及中樞神經系統疾病；（2）酸堿失衡、貧血、電解質紊亂及低蛋白血癥等。（3）長期使用激素及精神類藥物者。所有患者按照隨機數表法等分為丙泊酚組和七氟醚組各70例。兩組性別、年齡、體質量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法

所有患者均行全身麻醉，于外周靜脈建立通道，緩慢泵注右美托咪啶（廠家：揚子江藥業集團有限公司；批準文號：國藥準字 H420183219；規格：2 mL：0.2 mg）0.4～0.8μg/kg。芬太尼（廠家：宜昌人福有限責任公司；批準文號：國藥準字H20054171；規格：2 mL：100μg）3～5μg/kg、順式阿曲庫銨（廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20060869；規格：10 mg）0.15～0.30 mg/kg靜脈注射全麻誘導。七氟醚組用1%～6%的七氟醚（廠家：上海恒瑞醫藥有限公司；批準文號：國藥準字 H20070172；規格：120 mL）吸入慢誘導，丙泊酚組用靶控輸注泵對患者輸注3～3.5μg/mL丙泊酚（廠家：四川省國瑞藥業有限公司；批準文號：國藥準字 H20143252；規格：200 mg）誘導。后行氣管插管術，設定VT為5～8 mL/kg；設定呼吸頻率為12 bpm，PETCO2為35～45 mmHg。兩組持續靶控泵注瑞芬太尼（廠家：宜昌人福藥業有限責任公司；批準文號：國藥準字 H20030197；規格：1 mg）2～4 ng/mL間斷靜注順阿曲庫銨，七氟醚組給予1%～3%七氟醚維持麻醉。丙泊酚組靶控輸注丙泊酚2.5～3.5 μg/mL維持麻醉，監測兩組患者的心電圖、血壓、血氧飽和度、呼末二氧化碳濃度，在縫皮膚時停止維持麻醉。

1.3 觀察指標

（1）采用MMSE在術前24 h以及術后的3 h、6 h和24 h分別評價兩組患者的認知功能，術后MMSE評分比術前降低2分，診斷為POCD。

（2）記錄兩組患者呼吸恢復、清醒、定向力恢復用時等各項術后蘇醒指標。

（3）采取酶聯免疫法測定兩組手術前/后的S-100β蛋白水平，S-100β可用來評估患者認知功能[2]，并作比較。

1.4 統計學處理

數據以統計學軟件SPSS 20.0分析，計量資料表示為（），采用t檢驗；計數資料表示為（n，%），采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后 MMSE 評分比較

術前24 h的MMSE評分丙泊酚組和七氟醚組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后3 h、6 h以及24 h的MMSE評分丙泊酚組均明顯高于七氟醚組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后MMSE評分的對比（分，）

表2 兩組治療前后MMSE評分的對比（分，）

組別 術前24 h 術后3 h 術后6 h 術后24 h丙泊酚組（n=70） 29.4±0.7 28.5±0.6 29.6±0.7 29.8±0.7七氟醚組（n=70） 29.5±0.8 27.2±0.5 27.5±1.1 28.2±0.7 t值 0.687 14.121 10.907 11.725 P值 0.491 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組手術后蘇醒指標比較

丙泊酚組術后各項蘇醒指標較七氟醚組均有顯著程度改善，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者手術后蘇醒指標比較（min，）

表3 兩組患者手術后蘇醒指標比較（min，）

組別 呼吸恢復用時 清醒時間 定向力恢復用時丙泊酚組（n=70） 12.2±2.2 13.3±2.6 15.3±3.2七氟醚組（n=70） 14.6±3.5 15.4±4.5 17.7±4.6 t值 4.857 3.381 3.583 P值 0.000 0.001 0.000

2.3 兩組S-100β蛋白水平比較

丙泊酚組麻醉誘導前的 S-100β蛋白水平和七氟醚組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。丙泊酚組術后1天的S-100β蛋白水平明顯低于七氟醚組（0.073±0.025）μg/L，組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組S-100β蛋白水平比較（μg/L，）

表4 兩組S-100β蛋白水平比較（μg/L，）

組別 麻醉誘導前 術后24 h丙泊酚組（n=70） 0.046±0.024 0.052±0.027七氟醚組（n=70） 0.047±0.023 0.073±0.025 t值 0.252 4.775 P值 0.801 0.000

3 討論

POCD通常被定義為一種可測量的認知障礙，通過對一個人的神經心理測試來衡量，這可能會影響到記憶、注意力和精神運動功能。術后急性疼痛可能通過加重CNS炎癥反應、損害谷氨酸能突觸傳遞、激活LC-NE系統、加重應激反應等機制誘發PND，損害認知功能[3]。圍手術期的應激反應是導致POCD發生的關鍵因素之一。在老年人膝關節置換術中椎管內麻醉方法和全身麻醉方法對輕度認知功能障礙老年人發生POCD上無明顯差異[4]。另一方面，精神疾病的發生與下丘腦、垂體、腎上腺軸和免疫系統的功能密切相關。更重要的是，手術創傷導致中樞神經系統炎癥反應，炎癥細胞因子介導導致與海馬功能改變相關的POCD。在正常情況下，中樞神經系統的炎癥反應是中樞神經系統抵御外界損傷因素的重要防御機制。然而，中樞神經系統的衰老過程和退行性疾病使腦膠質細胞處于高度敏感的狀態。當它們再次受到外周炎癥反應或損傷因子的刺激時，CNS將產生廣泛的炎癥反應。2018年，制定了用于進一步定義POCD命名的建議。老年骨科手術患者術前認知功能障礙發生率較高，右美托咪啶對老年患者術后認知功能的保護作用機制尚不清楚。Dex具有抗炎作用，能有效降低人和大鼠的POCD。DEX能夠通過提高腦組織中Ach水平減少Aβ沉積與Tau蛋白磷酸化水平顯著改善POCD大鼠受損的記憶能力[5]。有研究顯示，右美托咪定可能通過抑制Aβ和促炎性細胞因子的分泌，降低炎癥反應，減少脊柱手術和解腹腔鏡下膽囊切除的老年患者POCD發生率且呈劑量相關[6-7]。2018年公布的圍手術期腦健康實踐指南得出的結論是，根據現有數據，沒有足夠的證據建議使用區域麻醉而不是全麻。右美托咪啶在圍手術期降低POCD風險的作用。確切的機制仍在研究中，但可能與其他鎮靜劑和麻醉藥的需求減少、類阿片減少、系統應激反應的調節、促進自然睡眠模式以及潛在的直接神經保護作用有關。DEX可有效抑制患者全身炎癥反應，降低應激反應，保護患者的認知功能，防止POCD的發生[8]。術中用右美托咪定鎮靜可改善接受全膝關節置換術的老年患者術后的神經認知功能，這種作用與右美托咪定對周圍炎癥的調節無關。七氟醚對抑制中樞神經系統，降低疼痛傳導，對老年患者認知功能影響時間較長。這種強力吸入麻醉劑廣泛應用于臨床，尤其是兒童。然而，其麻醉機制尚不清楚。據報道，七氟醚主要通過抑制NMDA受體。然而，在誘導過程中七氟醚可觀察到癲癇的腦電圖征象。七氟醚麻醉顯著增加POCD的發病率，特別是在老年人中。王學磊等[9]指出七氟醚吸入麻醉可能通過增加組織乙酰膽堿酯酶（Ach E）活性和Aβ1-42沉積且AchE活性和Aβ1-42表達與七氟醚吸入量有關。七氟醚麻醉的老年患者POCD發生率較高，右美托咪定可通過降低血漿TNF-α、IL-6濃度緩解老年患者POCD。丙泊酚是一種高脂溶性麻醉藥物與維生素E結構相似，其能抑制海馬細胞突觸表達并促進 γ-氨基丁酸受體功能增強，降低患者術后POCD發生率。與七氟醚全麻相比，丙泊酚全麻可能會降低老年癌癥術后神經認知恢復延遲的發生率。從本研究結果上看，兩組患者術后均出現POCD，但在術后認知功能評分3 h、6 h、24 h七氟醚組下降更為明顯，這表明丙泊酚對老年患者術后認知功能障礙的影響更小。本研究對兩組患者術后蘇醒指標進行了記錄，其結果與上述研究相似，說明丙泊酚有助于患者術后康復。以丙泊酚為基礎的全憑靜脈麻醉可以減少術后認知障礙的發生率和較低的S-100β蛋白水平。

S-100β蛋白水平與患者的神經功能之間具有密切聯系，是臨床常用判定指標之一，其水平值可直接反映腦損傷程度。一項研究表明，S-100β預測圍術期不良并發癥發生率為80.27%和100%，ICAM-1和S-100β在七氟醚聯合硬膜外麻醉行肺癌根治術可有效預測圍術期術后認知障礙發生率和預后[10]。研究顯示，七氟醚和右美托咪定預處理均可降低老年食管癌手術患者POCD的發生率[11]。神經系統受損后破壞了細胞膜的完整性和通透性S-100β蛋白便可進入血液及腦脊液，由于血清S-100β蛋白含量與機體神經行為密切相關，故可作為評估中樞神經系統損傷的特異性標志[12]。手術與腦脊液和血液中炎癥生物標志物的顯著增加有關，無論是患有還是沒有長期認知能力下降的患者，腦脊液中的星形膠質生物標志物S-100β和膠質纖維酸性蛋白以及血腦屏障通透性（腦脊液/血清白蛋白比值）均出現了早期短暫性的升高。文章術后24 h兩組 S-100β蛋白水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），對術后認知障礙的預防具有一定的指導意義。

總之，老年骨科手術患者用丙泊酚麻醉，認知功能障礙發生風險低，血清S100-β蛋白水平穩定性高。本研究有一定的局限性。首先，本研究使用的圍手術期認知功能評定量表MMSE存在一定的局限性，在篩選輕度認知功能方面效果不佳。其次，國際學術界對PND的評價通常采用神經心理測試相結合的方法，但方法復雜，患者協調性差。因此，在大樣本臨床研究中使用的認知評估工具還需要進一步的研究。最后，需要多中心的臨床大數據和觀察性研究來確定當前的危險因素是否具有很高的預測價值。