乳酸及復合模型對非體外循環冠狀動脈旁路移植術后機械輔助通氣時間延長的預測價值

周世成，韓宏光，韓勁松，徐禮勝，季芳，王仕祺

1中國醫科大學北部戰區總醫院研究生培養基地，沈陽 110016；2北部戰區總醫院心外科，沈陽 110016；3東北大學生物醫學與信息工程學院，沈陽 110169；4北部戰區總醫院醫療管理科，沈陽 110016；5北部戰區總醫院胸外科，沈陽 110016

隨著我國人口結構老齡化的加速，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)發病率逐漸增高，已成為居民死亡的首要病因[1]。冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)是CAD的治療手段之一，主要手術方式包括體外循環下冠狀動脈旁路移植術(on-pump CABG，ONCABG)和非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(off-pump CABG，OPCABG)，但前者技術難度高，手術風險大，醫療資源耗費高[2]，與之相比，OPCABG可避免體外循環損傷及心肌缺血再灌注損傷，對急危重癥患者具有更大的益處。機械輔助通氣時間延長(prolonged mechanical ventilation，PMV)是心血管外科較為常見的術后并發癥，國際上不同的學術組織對其定義不同[3]。美國胸外科醫師協會(STS)將其定義為心血管外科患者術后到達重癥監護病房直至脫離呼吸機的累計機械通氣時間>24 h[4]。C A B G 術 后PM V 的 發 生 率 為4.7%～4 3.7%[5-8]。若CABG術后出現PMV，不僅增加了CABG手術的病死率、并發癥發生率及醫療花費，而且可影響患者遠期生存質量及身體功能的恢復[9-11]。目前對于CABG術后PMV尚無統一有效的預測指標。國內外應用廣泛的冠狀動脈旁路移植術風險評分系統包括美國胸外科醫師協會心臟手術風險預測模型(STS Score)、歐洲心臟手術風險預測模型(EuroSCORE)、中國冠狀動脈旁路移植術風險預測模型(SinoSCORE)，但這3種風險預測模型對PMV發生風險的預測均缺乏針對性。因此，建立針對OPCABG術后PMV發生風險的預測模型，對提高我國CAD的診斷及治療水平具有重要意義。乳酸(lactate，Lac)是機體組織缺氧所致損傷的敏感但非特異性實驗室檢查指標[12]，作為預測患者病情嚴重程度及預后的參考指標，備受心臟重癥科醫師的關注[13-14]。本研究通過限制性立方樣條函數分析Lac與PMV的關聯強度，并采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)等方式評估Lac及復合模型對OPCABG術后PMV的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1－12月北部戰區總醫院心外科收治的683例行OPCABG患者的臨床資料，其中男510例，女173例；生存680例，死亡3例。根據STS的定義及患者術后情況，將上述OPCABG患者分為PMV組(n=107)與非PMV組(n=576)。患者術前均行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)、超聲心動圖(ultrasound cardiography，UCG)及相關實驗室檢查。納入標準：(1)首次行OPCABG；(2)年齡≥18歲，術前生活能夠自理；(3)術前意識清楚，具有良好的理解及表達能力，能夠與醫護人員有效溝通；(4)手術順利，安返心外科重癥監護室(ICU)進行監護。排除標準：(1)術前合并嚴重肝腎功能障礙；(2)術前患有血液系統疾病；(3)伴感染、發熱，體溫>38 ℃；(4)既往行其他心血管外科手術。本研究經北部戰區總醫院醫學倫理委員會批準[倫審Y(2020)048號]。

1.2 麻醉方案及手術方法 本研究麻醉方案分為誘導及維持兩個階段。(1)誘導階段：患者術前30 min采用鹽酸嗎啡及東莨菪堿進行麻醉誘導，誘導后由麻醉醫師進行氣管插管以輔助呼吸，留置橈動脈測壓管及Swan-Ganz導管監測血流動力學變化。(2)維持階段：持續泵入丙泊酚、枸櫞酸舒芬太尼，間斷靜脈注射羅庫溴銨并持續吸入七氟醚。全麻后胸骨正中切口，切開心包，探查冠狀動脈主干及分支病變情況，與冠脈造影結果比較后，決定適當的吻合靶點并確定吻合支數；游離左乳內動脈、大隱靜脈或橈動脈，在非體外循環心臟不停跳情況下完成CABG。根據心功能及循環情況，調整血管活性藥物的用量。若藥物難以維持循環，考慮主動脈內球囊反搏術(intra-aortic balloon pump，IABP)進行輔助。于左和(或)右胸腔、縱隔留置引流管，清點紗布器械，確認無誤后關胸。待患者指標平穩后安返心外科ICU進一步監護。

1.3 氣管插管拔除標準 神志清醒，四肢活動自如；呼吸衰竭癥狀基本消失，呼吸肌張力恢復，循環穩定，尿量滿意，痰量不多及胸部X線片肺野清晰時可考慮脫離呼吸機。具體指征：(1)最大吸氣壓>20 cmH2O(1 cmH2O≈0.098 kPa)；肺活量>10 ml/kg；靜息通氣量<10 L；最大通氣量大于靜息通氣量的2倍。(2)吸純氧時動脈血氧分壓(PaO2)>300 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)；肺泡-動脈血氧分壓差<300 mmHg；PaO2≥60 mmHg；肺內動-靜脈分流率<15%。

1.4 研究指標及分析方法 收集術前基線資料，術中、術后實驗室指標，影像學檢查及其他數據。包括年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、病變冠脈支數、左主干病變情況、紐約心臟病學會心功能分級(NYHA)情況、既往心肌梗死史、既往經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI)史、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、高膽固醇血癥、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PAP)、紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、術后即刻乳酸(Lac 0 h)、術后6 h乳酸(Lac 6 h)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、IABP使用情況，術前及術后血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、術前及術后超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、術前總膽紅素(total bilirubin，TBil)、術前直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)、術前肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、術前N末端前體腦利鈉肽(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP)、術后呼吸機使用時間等。

通過logistic回歸模型建立預測OPCABG術后PMV的復合模型，采用多因素logistic回歸分析PMV發生的危險因素。以敏感度為縱坐標、1－特異度為橫坐標、Lac為預測指標繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，同時通過Youden指數法確立Lac最佳截斷值。應用限制性立方樣條函數評估Lac 6 h與PMV發生風險的關系。以凈獲益率為縱坐標、高風險閾值為橫坐標繪制決策曲線，分析Lac及復合風險預測模型對OPCABG術后PMV的預測價值。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0及R 4.0.4軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及相關臨床參數比較 兩組性別、年齡、BMI、NYHA Ⅰ－Ⅱ級、既往心肌梗死史、既往PCI史、吸煙史、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、3支冠脈狹窄>50%、左主干狹窄>50%、橋血管數、Lac 0 h、術前Scr、術后Hb、術前TBil、術前DBil比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組術前使用IABP比例、LVEF、PAP、術前RDW、Lac 6 h、術前Hb、術前hs-CRP、術后hs-CRP、術前TnT、術前NT-proBNP比較差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組OPCABG患者一般資料及相關臨床參數比較Tab.1 Comparison of general data and related clinical parameters between PMV group and non-PMV group

2.2 多因素logistic回歸分析OPCABG患者術后發生PMV的危險因素 以是否發生PMV為因變量(是=1，否=0)，以2.1中單因素分析有統計學意義的指標為自變量，采用向前法(forward)進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，術前RDW、Lac 6 h、PAP及NT-proBNP升高是術后PMV的獨立危險因素，術前使用IABP為術后PMV的保護因素(P<0.05，表2)。

表2 多因素logistic回歸分析OPCABG患者術后發生PMV的危險因素Tab.2 Multivariate logistic regression analysis on the postoperative occurred risk factors of PMV in OPCABG patients

2.3 Lac與復合模型對術后PMV的預測價值 以Lac 6 h為預測指標，繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積(area under curve，AUC)為0.582(95%CI 0.518～0.646，圖1A)。當Lac 6 h為2.15 mmol/L時，Youden指數最高，為0.153，故將Lac 6 h為2.15 mmol/L確定為最佳截斷值，其預測PMV的敏感度、特異度分別為48.6%、66.7%。構建PMV預測方程為Logit(P)=0.216(術前RDW)+0.315(Lac 6 h)+0.042(PA P)+0.725(術前NT-proBNP)－1.923(IABP)－7.348。該模型在建模樣本中AUC為0.727(95%CI 0.674～0.781)(圖1B)。

圖1 Lac 6 h(A)與復合模型(B)預測術后PMV的ROC曲線Fig.1 ROC curves predicting the PMV occurrence at Lac 6 h (A) and in complex model (B)

2.4 Lac 6 h與PMV關聯強度的劑量反應分析 采用限制性立方樣條函數分析Lac 6 h與PMV發生的劑量反應關系，橫坐標為Lac 6 h連續變化，縱坐標為OR值，陰影部分表示95%CI，以Lac 6 h最佳截斷值為參考值(圖2)。Lac 6 h連續變化與PMV的關聯強度呈非線性劑量反應關系(P<0.01)。Lac 6 h與術后PMV呈正相關，當Lac 6 h>2.15 mmol/L時，隨著Lac 6 h升高，PMV的發生風險也明顯上升。

圖2 基于限制性立方樣條模型分析Lac 6 h與術后PMV的劑量反應關系Fig.2 The dose-response relationship between Lac 6 h and PMV occurrence based on a restricted cubic spline model

2.5 Lac、復合模型與PMV的決策曲線分析 以OPCABG術后患者凈獲益率為縱坐標，高風險閾值為橫坐標繪制決策曲線，將高風險閾值設為(0，1)。由圖3可見，高風險閾值為0.05～0.75時，復合模型曲線高于Lac 6 h曲線。Lac 6 h曲線在高風險閾值為0.05～0.30時，凈獲益率大于0；當高風險閾值>0.30時，凈獲益率小于0。復合模型曲線在高風險閾值為0.05～0.75時，隨著閾值概率的增高，與Lac 6 h相比，復合模型具有較高的凈獲益率；高風險閾值在0.05～0.75，高風險閾值取值越小，復合模型凈獲益率越高。

圖3 Lac 6 h水平與復合模型的決策曲線Fig.3 Decision curves of Lac 6 h level and the complex model

3 討 論

冠狀動脈旁路移植術是治療CAD常用的血運重建手段[1,3,15]。隨著我國CAD患病率的不斷升高，接受冠脈旁路移植術的患者日益增多。OPCABG部分避免了體外循環的并發癥，有利于早期心功能的恢復。PMV作為CABG術后的常見并發癥，可增加ICU停留時間、住院時間及肺部感染風險[16]。傳統心血管疾病的評分體系如Sinoscore評分、Euroscore評分、Cleveland評分及SYNTAX評分，無法充分利用多層次、多維度的數據準確反映心血管疾病患者的不良預后，難以準確評估心肌梗死患者的身體狀況。目前，如何快速、準確地對CABG術后患者進行評估，預測PMV的發生，以進行早期干預，改善患者的臨床結局，是心臟重癥領域研究的重點及難點。

ROC曲線常用于評判預測模型的優劣，其工作原理是通過AUC評價模型的準確性。AUC敏感度、特異度僅體現模型診斷的準確性，并未考慮特定模型的臨床效應。DCA的優勢在于它可以將患者或決策者的偏好整合到分析中，并可了解在臨床實踐中預測模型的可用性及其效益。決策曲線作為一種新興的、簡潔的以損失函數為理論基礎的決策分析模型[17-18]，與ROC曲線相比，更傾向于分析臨床決策對于患者的獲益情況。但由于臨床如何選擇閾值概率難以形成共識，決策曲線方法自提出后尚未得到廣泛應用。本文通過ROC曲線評價Lac 6 h及復合模型預測CABG術后發生PMV的準確性、敏感度及特異度，應用決策曲線直觀地評價兩者的臨床獲益，以及取得臨床獲益的適用范圍。在本研究中，當閾值概率取值>0.05時，與Lac 6 h相比，采用復合模型預測CABG術后PMV的發生風險時，患者具有更高的凈獲益率。通過限制性立方樣條模型將Lac 6 h與PMV相結合，直觀地呈現了非線性劑量-反應關系的連續性。

一般來說，當組織的能量需求無法通過有氧呼吸得到滿足，組織在無法獲得足夠的氧或無法足夠快地處理氧的情況下，乳酸的濃度會上升。乳酸常被用來指導心臟術后液體管理及正性肌力藥物的使用[19]。由于CABG術后患者機體內存在應激反應，繼而導致糖代謝出現異常，術后無氧糖酵解較有氧糖酵解活躍，故乳酸生成增多[20]。此外，術后短期內循環系統、肝腎功能尚未完全恢復，機體代謝血乳酸的能力減低，都可導致高乳酸血癥。P?l?nen等[21]的研究表明，心血管外科術后患者進入ICU后0 h、6 h、12 h的血乳酸值與不良預后密切相關。多項研究認為乳酸水平升高是心血管外科手術相關死亡的獨立危險因素[19,22-23]。盡管這種觀點存在爭議，但血乳酸作為疾病預后的預測指標，越來越受到心臟重癥科醫師的關注。本研究發現，Lac 6 h升高是CABG術后PMV的獨立危險因素，其ROC曲線下面積為0.582，以2.15 mmol/L為最佳截斷值時，其預測PMV的敏感度、特異度分別為48.6%、66.7%。從本研究的AUC、敏感度及特異度可知，乳酸的預測效能較低，這是由于術后靜態的乳酸值并非預測死亡及主要不良事件的有效手段[14,24]。心臟術后患者回到監護室后血乳酸有不同程度的升高，然而大多數患者表現出良好的耐受力，在短時間內乳酸會下降至正常水平。有研究證實，當進入監護室初始血乳酸≥7 mmol/L時，心臟術后患者的病死率顯著增高[13]。除CABG本身，尚存在其他影響術后乳酸水平的因素，例如，腎上腺素的使用與否以及劑量大小被認為是乳酸升高的潛在影響因素[25]。相較于ONCABG，OPCABG對心肌的損傷較小，乳酸升高的幅度較小，由于本研究未納入上述因素，一定程度上會影響到復合模型及Lac預測PMV的效能，故進一步采取連續性、動態的檢測指標如乳酸變異度可能更有助于預測CABG術后PMV的發生。

IABP是常用的心臟輔助裝置之一，對心肌的保護作用尤為重要。對于圍術期LVEF降低的CAD患者，OPCABG術后發生低心排綜合征的風險較高[26]。IABP可使冠脈的血流量增加，同時降低心肌后負荷，增加心排血量。有研究發現，CABG術后IABP組患者的心肌標志物水平均顯著低于非IABP組，表明術前應用IABP具有顯著的心肌保護作用[27]，尤其是對于左心功能嚴重降低的重癥患者。良好的心臟功能可有效改善微循環及組織灌注，降低心肌耗氧，減少肺淤血，有助于術后呼吸功能的恢復，降低CABG術后PMV的發生率。RDW與CAD、結腸癌、顱腦創傷、胰腺炎等疾病的預后具有相關性[28-29]。有學者進行回顧性研究發現，RDW較高患者的心血管病死率及主要心血管不良事件(MACE)發生率也相對較高。CABG術后的氧化應激、術前的血脂異常、高血壓均可導致患者術后發生炎癥反應[30]。炎癥反應可導致肺泡損傷，肺毛細血管通透性增加，肺泡滲出增多，氧彌散發生障礙，通氣血流比例失調，加重缺氧，延長患者術后機械通氣的時間[31]。NT-proBNP是一種多肽類物質，由心肌細胞合成，其水平升高與心肌細胞損傷、心力衰竭的程度相關。Zhang等[32]的研究顯示，腦鈉肽(BNP)水平與三支病變CABG患者的預后相關性較強。Ganem等[33]的研究顯示術前BNP水平與術后ICU停留時長、機械通氣時間、多巴胺的使用時長相關。該研究還提示相較于炎性指標，術前BNP水平與臨床結局的關系更密切，并且BNP可作為心臟術后早期結局的預測因子。心臟外科患者在術前、術中及術后都可能合并肺動脈高壓，肺動脈高壓是心臟手術的高危因素之一。肺動脈壓力升高可增加右心后負荷，引起右心室肥厚、擴張，進而導致右心功能不全，最終出現右心衰竭[34]。CABG術后患者因術區疼痛、呼吸機刺激、心功能減低等原因可出現交感神經興奮，也可引起肺血管阻力增加。合并肺動脈高壓的患者CABG術后由于肺部充血、有效肺血管床減少、肺血管內膜病變及肺順應性降低，使肺部血液淤滯、病菌繁殖并發感染，加之機械通氣時間延長而導致病情惡化。對于CABG術前合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者，CABG術后的炎癥反應可加重肺動脈高壓[35-36]，從而導致PMV的發生。因此，術前積極改善肺動脈高壓、嚴格謹慎地把握IABP的使用指征、連續監測化驗指標有助于減少PMV的發生，改善OPCABG患者的預后。本研究發現，術前RDW、Lac 6 h、PAP、NT-proBNP升高是PMV發生的獨立危險因素，而術前使用IABP為其保護因素(均P<0.05)，且聯合應用各指標建立的復合模型可以較好地預測OPCABG術后PMV的發生。

本研究尚存在一定的局限性：病例來源局限于北部戰區總醫院心血管外科，樣本量有限。考慮到內部驗證的局限性，同時為了增加模型的穩健性及發揮變量的最大效能，將683例患者資料均用于模型的建立，而未對建立的模型進行外部擴展性驗證。此外本研究為非隨機對照試驗，后續尚需進行多中心隨機對照試驗，對當前建立的模型進行前瞻性試驗，了解該模型的穩定性，從而得出更準確的結果。

綜上所述，本研究顯示術前RDW、Lac 6 h、PAP及NT-proBNP升高是PMV發生的獨立危險因素，而術前使用IABP為其保護因素。與血乳腺水平相比，聯合多項指標建立的復合模型對OPCABG術后PMV具有更高的預測價值。決策曲線有助于醫生在臨床決策中實現患者凈獲益最大化，對于有可能發生PMV的患者，應于CABG術后積極采取相應的措施，爭取早期拔除氣管插管，有助于改善預后、減少經濟負擔，實現患者利益最大化。