大動脈粥樣硬化與心源性栓塞所致急性前循環顱內大血管閉塞患者側支循環的差異及其影響因素

何亞玲，沈雪陽，胡志林，姚敏，葛朝明

蘭州大學第二醫院神經內科/甘肅省神經內科臨床醫學研究中心/甘肅省神經病學重點實驗室，蘭州 730030

急性大血管閉塞所致的腦卒中是缺血性腦卒中的重要類型，此類患者閉塞的血管部位往往血栓負荷量大，因此具有病情重、進展快、病死率高、殘疾率高、預后差等特點[1-2]。腦側支循環與急性大血管閉塞患者的預后密切相關，是此類患者預后的有效預測因子，因此，了解與腦側支循環代償能力有關的因素極其重要[3]。大動脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis，LAA)和心源性栓塞(cardioembolism，CE)是急性大血管閉塞最主要的兩種病因[4]。既往研究發現，慢性顱內低灌注可促進新的顱內側支血管的形成和補充[5]，而動脈粥樣硬化常伴有動脈狹窄，由于其進展緩慢及慢性低灌注的特點，可能會促進腦側支循環的形成[6]。本研究比較LAA與CE所致急性前循環大血管閉塞患者的腦側支循環情況，并探討腦側支循環的影響因素，旨在為臨床進行有針對性的干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月－2021年8月就診于蘭州大學第二醫院并確診的70例急性前循環顱內大血管閉塞患者的臨床資料。其中LAA所致急性前循環顱內大血管閉塞患者50例，CE所致急性前循環顱內大血管閉塞患者20例。納入標準：(1)確診為急性缺血性卒中，發病24 h內入院；(2)經CT血管造影(CT angiography，CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)證實為急性前循環顱內大血管閉塞；(3)Org 10172治療急性卒中試驗(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)[7]分型為LAA型或CE型；(4)發病72 h內接受CTA檢查。排除標準：(1)出血性卒中；(2)前循環顱內大動脈閉塞非責任病灶；(3)先天性頸部及顱內血管畸形、動脈夾層患者；(4)臨床資料不完整。本研究獲蘭州大學第二醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 資料收集 收集兩組患者的年齡、性別、發病到入院時間、既往史、實驗室檢查和影像學檢查、住院期間治療、不良事件發生、入院時及發病14 d時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分等臨床資料。

1.3 顱內側支循環評分 由兩位神經科醫師分別依據CTA資料對顱內側支循環進行評分，若意見不一致，由第三位高年資醫師再次評估。具體評分采用CTA側支循環評分法：0分為病變側無側支循環，1分為閉塞血管供血區域的側支血流充盈范圍≤50%，2分為閉塞血管供血區域的側支血流充盈范圍為50%～100%，3分為閉塞血管供血區域的側支血流充盈達到100%；0或1分為側支循環不良，2或3分為側支循環良好[8]。依據該標準再將所有患者分為側支循環良好組(n=39)及側支循環不良組(n=31)。

1.4 血栓負荷評分(clot burden score，CBS) 根據患者CTA的不同血管不顯影位置賦予不同分值，具體如下：頸內動脈前床突上段為2分，大腦中動脈近端M1段、遠端M1段各為2分，頸內動脈前床突下段、大腦前動脈、大腦中動脈M2段近端及遠端各為1分，共計10分，各相應部位出現血栓即扣除對應分值。分數越低代表血栓范圍越廣。進一步將CBS評分分為CBS<6分和CBS≥6分兩個等級。

1.5 短期神經功能改善及不良事件定義 短期神經功能改善定義為入院基線NIHSS評分與發病第14天NIHSS評分的差值，用ΔNIHSS表示。不良事件定義為發病14 d內神經系統評分顯著惡化，NIHSS評分較基線增加≥2分或死亡。NIHSS包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟運動、感覺、語言、構音障礙及忽視等11項內容。NIHSS評分范圍0～42分，得分越高表明患者神經缺損越嚴重。

1.6 指標分析 比較LAA組與CE組患者的臨床資料，再進一步分析側支循環良好組與側支循環不良組患者臨床資料的差異，將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素分析，以確定側支循環的獨立影響因素。

1.7 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。連續性變量符合正態分布時以±s表示，不符合正態分布時以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；分類變量以頻數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；將單因素分析中P<0.2的變量納入多因素logistic二元逐步向后回歸分析腦側支循環的獨立影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 LAA組與CE組臨床資料比較 CE組患者既往房顫史占比高于LAA組(45.0%vs. 2.0%，P<0.001)；LAA組患者側支循環良好占比高于CE組(64.0%vs.35.0%，P=0.027)，CBS≥6分占比高于CE組(92.0%vs. 60.0%，P=0.004)。與LAA組比較，CE組的梗死部位多見于大腦中動脈M1段，其次為累計多個部位的串聯病變，差異有統計學意義(P=0.035)。LAA組的入院收縮壓、肌酐水平高于CE組(P=0.005，P=0.031)，而入院NIHSS評分低于CE組(P=0.003)。兩組在其他方面差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 LAA與CE所致急性前循環顱內大血管閉塞患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data of patients with acute anterior circulation intracranial large vessel occlusion induced by LAA or CE

(續 表)

2.2 側支循環良好組與側支循環不良組臨床資料比較 側支循環良好組與側支循環不良組存在性別差異，其中側支循環不良組男性多于女性，差異有統計學意義(P=0.027)；側支循環良好組既往高血壓病史及糖尿病史占比及入院NIHSS評分均低于側支循環不良組(P=0.044、P=0.003、P=0.017)，而病因分型為LAA的占比高于側支循環不良組(P=0.027)。兩組在其他方面差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 側支循環良好組與側支循環不良組患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of the baseline characteristics of patients in good or poor collateral circulation groups

2.3 腦側支循環的多因素logistic二元逐步回歸分析 多因素logistic二元逐步向后回歸分析結果顯示，卒中病因分型為CE(OR=4.607，95%CI 1.337～15.877，P=0.016)、高血壓病史(OR=3.357，9 5%CI 1.0 5 9～1 0.6 4 2，P=0.0 4 0)、糖尿病史(OR=4.589，95%CI 1.530～13.766，P=0.007)是側支循環不良的獨立危險因素。

3 討 論

腦側支循環與急性前循環顱內大血管閉塞患者的梗死面積、預后及治療方案的選擇密切相關[9-10]。了解腦側支循環的危險因素并進行干預有助于改善卒中患者的預后。大多數研究在探究腦側支循環對卒中預后的影響時，并未針對不同病因分型的患者分別進行分析。不同病因分型的腦側支血管募集情況可能不盡相同，目前僅有少數研究探討了其差異，且研究結果存在爭議[11-14]，病因分型與腦側支循環的關系仍不清楚。為此，本研究探討了不同病因所致急性前循環顱內大血管閉塞患者腦側支循環的差異，并分析了腦側支循環的影響因素，結果發現，與CE所致急性前循環顱內大血管閉塞患者相比，LAA所致急性前循環顱內大血管閉塞患者有更好的腦側支循環；病因分型為CE、高血壓病史、糖尿病史是側支循環不良的獨立危險因素。

有兩項樣本量較小的隊列研究分別探討了腦側支循環對急性缺血性卒中患者預后的影響，雖然發現良好的腦側支循環與預后良好相關，但均未能證實卒中病因是腦側支循環狀態的預測因素[13-14]。而最近Rebello等[14]和Guglielmi等[15]的研究則表明，在TOAST分型中，與CE卒中相比，LAA卒中有更好的側支循環，與本研究結果一致。本研究發現，LAA所致急性前循環顱內大血管閉塞患者的基線側支循環較CE所致患者要好，而CE患者具有較差側支循環的風險是LAA患者的4倍(OR=4.607，95%CI 1.337～15.877，P=0.016)。但與本研究不同的是，Rebello等[14]和Guglielmi等[15]均只選取了接受血管內機械取栓治療的患者，而這些人群的腦側支循環可能普遍較好；Rebello等[14]選擇的側支評分方法與本研究不同，從而限制了研究結果的可比性，且該研究只選擇了房顫患者，并未納入其他CE患者；此外，這兩項研究納入的患者主要是歐美人群，CE占比高于LAA，而國內急性前循環大血管閉塞患者以LAA多見。LAA所致急性前循環顱內大血管閉塞患者較CE所致患者有好的腦側支循環，可能原因為LAA患者多在血管狹窄的基礎上發生閉塞，疾病進展有一定過程，顱內缺血組織有較為充足的時間進行側支循環的代償[16-17]，且長期慢性缺血缺氧有利于側支血管生成相關生長因子表達的上調，從而誘導新的側支循環血管生成[18-19]。相反，CE患者栓子急性脫落導致大血管分支短時間內閉塞，側支循環代償不能迅速建立，可能導致大面積腦梗死及神經功能迅速惡化[16-17]，有報道稱CE卒中通常比其他病因導致的卒中表現出更嚴重的神經功能缺陷[20]也從側面證明了這一點。本研究也發現，CE組的基線NIHSS評分高于LAA組，提示CE組神經功能損傷更嚴重，與文獻報道一致。此外，CE組的血栓負荷大、栓塞部位多見于大腦中動脈等近端較大的血管可能也是造成本研究中LAA組與CE組基線NIHSS評分差異的原因。然而值得注意的是，盡管LAA組有較好的側支循環、較低的NIHSS評分，但本研究并未發現兩組患者在短期神經功能改善及住院期間不良事件方面的差異，這可能是因為短期神經功能改善及住院期間不良事件受多種因素的影響，腦側支循環的作用相對較弱所致。

在探討腦側支循環的影響因素時，本研究發現，側支循環良好組與側支循環不良組存在性別差異，側支循環不良組的女性占比明顯高于男性，但多因素logistic二元逐步回歸分析并未發現性別是側支循環的獨立影響因素。與本研究不同，有一項研究發現男性的側支狀態較女性更差，并認為性激素可能是導致這一差異的主要原因[21]。此外，也有研究認為性別與側支循環的差異無關[22]。因此，目前性別與腦側支循環的關系尚不明確，且多為小樣本研究結果，未來有必要采用多中心、大樣本研究來進一步探究性別與大腦側支循環的相關性。

有研究發現，高血壓、糖尿病可能是腦側支循環不良的影響因素[23-28]，本研究也證實，既往高血壓、糖尿病史是側支循環不良的獨立危險因素。高血壓、糖尿病、代謝綜合征等可能通過減少內皮型一氧化氮合酶(eNOS)及損傷內皮功能造成腦側支循環募集受損[29-31]，而日常的血壓控制可能對腦側支循環產生積極影響。此外，本研究發現，側支循環不良組的年齡平均值大于側支循環良好組，雖無統計學差異，但提示年齡越大，側支循環可能越差。多項臨床研究表明，年齡是基線時軟腦膜側支循環較差的獨立危險因素[32-33]。

綜上所述，本研究結果表明，卒中病因分型與急性前循環顱內大血管閉塞患者的腦側支循環有關，與CE卒中相比，LAA卒中具有好的側支循環；卒中病因分型為CE、高血壓病史、糖尿病史為側支循環不良的獨立危險因素，為急性腦卒中不同病因分型可能影響腦側支循環提供了證據。但本研究也存在一些局限性：(1)為回顧性、單中心研究，可能存在地域偏差、病例選擇偏倚及系統誤差；(2)樣本量相對較小；(3)采用單期CTA而不是多期CTA來評估患者的腦側支循環可能低估腦側支循環狀態[34]。未來有必要進行更大樣本的多中心、前瞻性隊列研究來評估此種相關性。