建立規(guī)律月經(jīng)周期的青春期McCune-Albright綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

廉怡華，皮亞雷，張亞男，張會豐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050000)

在兒童，McCune-Albright綜合征(MAS)多以外周性性早熟、皮膚牛奶咖啡斑、多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良三聯(lián)征為臨床特點(diǎn)。以乳房發(fā)育或陰道出血為表現(xiàn)的外周性性早熟是患兒就診的主要原因[1]。MAS尚無有效根治方法，多為對癥治療。針對性早熟以控制陰道出血、延緩骨齡進(jìn)展、改善患兒成年終身高為主。曾經(jīng)用于治療MAS外周性性早熟的藥物包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑如他莫昔芬、雄激素類衍生物如達(dá)那唑和芳香化酶抑制劑如來曲唑等。本文就1例McCune-Albright綜合征患兒從幼年陰道出血開始治療到青春期月經(jīng)周期建立終止治療的全過程進(jìn)行回顧分析。

1 臨床資料

患兒女，3.5歲，2008-3-17出生，2011-9-14患兒以“服用他莫西芬3個月仍有少量陰道出血”首診我院。患兒生后即可見右側(cè)肢體(下頜部、頸后、臀部及下肢)多處牛奶咖啡斑，不過中線。2歲時無明顯誘因陰道出血1次，量中等，持續(xù)2～3 d，未處理。3歲時乳房開始發(fā)育，不伴有觸痛。3.3歲時因“再次出現(xiàn)陰道出血”就診外院，出血量較少，持續(xù)1～2 d；否認(rèn)外傷史、特殊藥物及食物接觸史；當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室檢查：促黃體生成素(LH)為0.28 IU/L，促卵泡生成素(FSH)為0.54 IU/L，雌二醇(E2)為757.67 pg/ml，余未見異常；超聲示子宮及右側(cè)卵巢體積明顯大于同齡兒，可見卵巢囊腫，符合外周性性早熟表現(xiàn)；X線片提示多發(fā)性骨纖維異常增殖；臨床診斷為“McCune-Albright綜合征”，給予他莫昔芬10 mg/d。

查體：身高102.5 cm(+0.8SD)，牛奶咖啡斑如上述，乳房B2期不伴觸痛，余未見異常。入我院后完善相關(guān)檢查：LH<0.1 IU/L，F(xiàn)SH<0.1 IU/L，E2為76.95 pg/ml；超聲示右側(cè)卵巢可見較大囊腫。考慮他莫昔芬效果欠佳，更換為達(dá)那唑1/2片/d，后依據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及子宮卵巢超聲情況調(diào)整劑量，至超聲回報卵巢體積及囊腫明顯減小，予以達(dá)那唑1/4片/d維持治療。2014-3-17患兒自行停藥8個月后再次出現(xiàn)陰道出血，持續(xù)7天，且分泌物多；雙側(cè)乳房伴觸痛且乳暈顏色較前加深；LH：0.00 IU/L，F(xiàn)SH：0.07 IU/L，E2：82 pg/ml；結(jié)合超聲示雙側(cè)卵巢體積較前增大，可見較大卵巢囊腫，給予來曲唑1/4片/d小劑量起始治療，并根據(jù)患兒隨診情況調(diào)整劑量，直至來曲唑?yàn)?片/d時總體控制可。2016-7-8乳房發(fā)育較前明顯增大，分泌物增多；超聲示右側(cè)卵巢體積明顯增大，考慮患兒可能繼發(fā)中樞性性早熟，進(jìn)一步完善促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗(yàn)：LH峰值>5.0 IU/L且LH/FSH峰值大于0.6；診斷“①M(fèi)cCune-Albright綜合征，②繼發(fā)性中樞性性早熟”，予以來曲唑1片/日聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)----注射用醋酸亮丙瑞林(博恩諾康)3.75 mg 5周/次治療。2018-1-5聯(lián)合治療18個月后，患兒9歲10個月，身高143.5 cm，已出現(xiàn)跛行近半年，右下肢短于左下肢約2～3 cm，且家屬期望患兒發(fā)育，綜合考慮后僅停用博恩諾康。2018-4-23患兒訴11天前月經(jīng)來潮，持續(xù)4天，量較大，超聲示仍有卵巢囊腫，維持來曲唑原治療不變。2018-10-1復(fù)查超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查均提示患兒處于青春期狀態(tài)，考慮其目前已發(fā)育穩(wěn)定，停止來曲唑治療。至2020-3-26患兒身高147.2 cm，第二性征發(fā)育完全，月經(jīng)周期規(guī)律7 d/30 d，經(jīng)量正常。見表1。

表1 患兒隨訪過程中子宮及卵巢超聲結(jié)果

2 討 論

在MAS常見的三聯(lián)征中，皮膚牛奶咖啡斑、多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良沒有很好的治療措施，而外周性性早熟可以采取藥物治療。通過藥物控制陰道出血、延緩骨齡進(jìn)展、改善患兒成年終身高。本例患兒自幼兒期以陰道出血為首發(fā)癥狀，隨即給予他莫昔芬治療，但效果不佳；進(jìn)而改為達(dá)那唑，伴隨芳香化酶抑制劑上市，采取來曲唑治療取得良好效果。從雌激素受體調(diào)節(jié)劑，到雄激素類衍生物，直至芳香化酶抑制劑是治療MAS的外周性性早熟的常見藥物。該患兒用藥過程反映了治療外周性性早熟首選藥物的發(fā)展歷程。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑最早用于MAS的外周性性早熟，代表藥物為他莫昔芬。雌激素受體調(diào)節(jié)劑可競爭性地抑制雌激素與雌激素受體的結(jié)合，從而阻斷雌激素對子宮內(nèi)膜及生長板等靶器官的作用，但其并不能從根本上減少性腺異常分泌的雌激素。Eugster等[2]報道在MAS應(yīng)用他莫昔芬治療的過程中，陰道出血較前減少、生長速率及骨齡進(jìn)展亦減慢，但子宮體積較前有增大。本例患兒應(yīng)用他莫昔芬3個月，子宮未見明顯變化，右側(cè)卵巢較用藥前減小，但仍有少量陰道出血；用藥過程中未發(fā)生肝腎功能異常。易琴等[3]也報道1例MAS患兒應(yīng)用他莫昔芬無效，且治療劑量為本患兒3倍，但骨齡進(jìn)展、第二性征及性腺未得有效抑制，提示他莫昔芬可能對治療MAS外周性性早熟效果欠佳。在一項(xiàng)對MAS患兒應(yīng)用他莫昔芬治療的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，患兒用藥后未見不良反應(yīng)，骨密度及子宮內(nèi)膜也未見變化[4]。但有體外研究報道，他莫昔芬可能有促雄激素作用。雖然從理論上講，他莫昔芬不會引起雄激素效應(yīng)增加，但確實(shí)有婦女在服用他莫昔芬后出現(xiàn)多毛現(xiàn)象[5]；同時異常的毛發(fā)生長也發(fā)生在1例5歲的MAS女性患兒應(yīng)用他莫昔芬2個月后，以腹部、背部、手臂及大腿居多[6]。考慮到其臨床療效及不良反應(yīng)，應(yīng)用于MAS時應(yīng)慎重選擇，并做好子宮卵巢超聲的定期監(jiān)測。

雄激素類衍生物具有弱雄激素作用和蛋白同化作用、抗孕激素作用，進(jìn)而降低血雌孕激素水平；同時也可與子宮內(nèi)膜的受體結(jié)合，抑制子宮內(nèi)膜的生長，代表藥物為達(dá)那唑。有動物實(shí)驗(yàn)顯示大劑量達(dá)那唑可能對卵巢儲備功能有抑制作用，而600 mg以下的劑量則是相對安全的，且臨床應(yīng)用劑量往往小于30 mg/d，提示達(dá)那唑可能對卵巢功能無毒副作用，但仍需更多臨床資料支持[7]。湯蕊等[8]應(yīng)用達(dá)那唑治療遺傳性血管水腫的療效和安全性報道中，患者出現(xiàn)了肝酶升高、脫發(fā)、油脂分泌增多、體重增加，月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)，提示達(dá)那唑有潛在的肝臟毒性。高宇等[9]對40例特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童應(yīng)用GnRHa聯(lián)合達(dá)那唑治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合達(dá)那唑可降低血清I型前膠原氨基端前肽、β-膠原降解產(chǎn)物及N端骨鈣素并升高機(jī)體25-(OH)D3水平，提示達(dá)那唑可能有助于改善骨代謝水平。但由于應(yīng)用達(dá)那唑后可能會出現(xiàn)疲勞、乏力及潛在肝臟毒性等不良反應(yīng)，故目前臨床已很少應(yīng)用。該患兒既往應(yīng)用達(dá)那唑治療效果可，僅用1/4片/d即可控制良好，可能與其對子宮內(nèi)膜有直接抑制作用有關(guān)；用藥期間未訴不良反應(yīng)，可能與藥物劑量及個體敏感性有關(guān)。

芳香化酶抑制劑可以選擇性阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)換，從根源上減少了雌激素產(chǎn)生，改善機(jī)體癥狀并延緩骨齡成熟，同時也不影響其他甾體激素的合成，代表藥物為來曲唑。其在MAS的治療中取得很好的臨床療效，且治療期間安全性較好，但有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)部分MAS患兒應(yīng)用來曲唑一段時間后，出現(xiàn)雌激素水平升高及卵巢容積增大，甚至有1例在治療2年后出現(xiàn)卵巢囊腫破裂[10-13]，但尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。來曲唑治療乳腺癌及矮身材男童等研究中則報道了包括高雄激素血癥、骨質(zhì)丟失甚至骨折、關(guān)節(jié)疼痛、精神及神經(jīng)系統(tǒng)改變、肝腎功能異常、血脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，但對認(rèn)知功能影響的報道甚少[14-18]，且相關(guān)不良反應(yīng)停藥后可消失或減輕，雖然在MAS中尚未報道此類不良反應(yīng)，但這也可能與相關(guān)研究較少有關(guān)，因此我們?nèi)孕杳芮嘘P(guān)注各個系統(tǒng)的不良反應(yīng)，尤其是骨代謝相關(guān)標(biāo)志物和性腺超聲。該患兒應(yīng)用來曲唑后，陰道流血停止，卵巢囊腫逐漸縮小，且未發(fā)生不良反應(yīng)。

筆者比較3種藥物特點(diǎn)，來曲唑從根源上減少雌激素產(chǎn)生，且治療期間安全性較好，目前似乎更適用于治療MAS患兒的外周性性早熟，但用藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測性腺超聲及性激素、骨代謝標(biāo)志物水平，同時也應(yīng)密切關(guān)注機(jī)體各個系統(tǒng)的變化及其他不良反應(yīng)，做好長期隨訪，評估遠(yuǎn)期風(fēng)險。2019版MAS專家共識也是建議將來曲唑作為一線用藥，他莫昔芬為二線用藥[19]。

部分MAS患兒后期可繼發(fā)中樞性性早熟，一經(jīng)診斷，應(yīng)結(jié)合患兒情況決定是否聯(lián)合GnRHa治療。該患兒8歲時即繼發(fā)中樞性性早熟，預(yù)測其成年終身高可能受損，給予聯(lián)合治療至9歲10個月，身高達(dá)143.5 cm后，結(jié)合患兒及家長意愿，停止GnRHa治療；卵巢發(fā)育穩(wěn)定后，停止來曲唑治療；至今，患兒第二性征發(fā)育完全、月經(jīng)來潮規(guī)律，生活質(zhì)量可。目前患兒仍在定期隨訪，以監(jiān)測其遠(yuǎn)期預(yù)后。