胰高血糖素樣肽-1受體激動劑治療肥胖的研究進展

楊靜靜，黃 帥，吳 倩，趙麗麗，蔣 影

(阜陽市第二人民醫院 a.內分泌科；b.檢驗科，安徽 阜陽 236000)

肥胖，即成人體重指數(body mass index，BMI)≥ 30 kg/m2，是目前全世界主要的健康問題之一。超重或肥胖發生率的上升與醫療費用的增加相關，將嚴重影響我國政府的財政支出[1]，類似的情況在其他發達國家和新興國家也很明顯。研究發現，肥胖患者常合并多種并發癥，包括2型糖尿病、心血管相關疾病和骨性關節炎等，減輕5%～15%的體重可以減少多種并發癥，并且隨著體重的進一步降低，并發癥可得到更大程度的改善[2]。目前，治療肥胖的措施主要包括改變飲食習慣、生活方式，強化運動鍛煉，藥物治療，外科手術(減重代謝手術)及心理治療等。近年來，藥物治療備受矚目，目前主要有5類不同機制的減肥藥物 (anti-obesity medications，AOM) ，分別為：①胰脂肪酶抑制劑，代表藥物：奧利司他；②擬交感胺神經類藥物，代表藥物：芬特明/托吡酯緩釋片；③阿片類藥物受體拮抗劑/多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，代表藥物：納曲酮/安非他酮；④胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)，代表藥物：利拉魯肽，司美格魯肽；⑤選擇性5-羥色胺 2C受體激動劑，代表藥物：氯卡色林。其中利拉魯肽是首個被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)和美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療肥胖的GLP-1RAs，并且被證明在降低糖尿病、非糖尿病患者及肥胖兒童的體重方面都是有效的。此外，司美格魯肽也可用于促進肥胖患者的健康，提高肥胖患者的生活質量[3]。越來越多的研究證明，GLP-1RAs在肥胖治療中的優越性。本研究通過對GLP-1RAs治療肥胖的機制、臨床試驗、安全性和耐受性、主要不良反應、禁忌證及優勢等進行綜述，旨在為肥胖的治療提供理論依據。

1 GLP-1RAs治療肥胖的機制

功能相關的GLP-1受體主要存在于胰腺、腸道和下丘腦中，在脂肪、心臟、肺中少量存在。GLP-1主要是由人體腸道L細胞分泌的一種肽類激素，能夠刺激胰腺β細胞的增殖和分化，增加胰島素的分泌，從而降低血糖水平。另外，GLP-1還可抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素，協同降血糖。此外，有研究發現，GLP-1類似物可降低胰島細胞的凋亡率[4]。GLP-1在人體內存在時間很短，容易降解，而GLP-1RAs的氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高(利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽同源性≥90%)，其中貝那魯肽同源性為100%。GLP-1RAs通過氨基酸修飾合成增強對GLP-1受體(或其他受體)的親和力或選擇性，并延長其半衰期，從而影響藥代動力學、藥效學而發揮臨床效應。GLP-1RAs具有天然GLP-1的生物活性，在降低血糖的同時還可保護胰島β細胞功能，同時，GLP-1RAs可增強胰島β細胞代謝，促進胰島β細胞再生[5]。

GLP-1RAs最初用于降低2型糖尿病患者的血糖，后來發現GLP-1RAs還可有效降低肥胖患者的體重。目前已被批準用于治療肥胖的GLP-1RAs有利拉魯肽、司美格魯肽、杜拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必魯肽、efpeglenatide和國產的聚乙二醇洛塞那肽。值得注意的是，不同GLP-1RAs存在較大的個體變異，一般來說，GLP-1RAs減輕體重的劑量大于控制血糖的推薦劑量(如：利拉魯肽3.0 mg vs 1.8 mg，司美格魯肽2.4 mg vs 1.0 mg)。

1.1作用于中樞系統 能量攝入和消耗的長期失衡會導致肥胖。饑餓和食欲是由中樞神經系統和環境共同決定的，當下丘腦腹內核受到抑制時，食欲增加，進而導致能量攝入增多。在中樞神經系統中，GLP-1受體存在于下丘腦、髓質和頂葉皮層的神經元[6]。有研究表明，與消瘦型2型糖尿病患者相比，肥胖型2型糖尿病患者下丘腦、松果體、頂葉皮層(高熱量食物與低熱量食物，P<0.05)，眶額皮層(高熱量食物與非食物，P<0.05)和視覺皮層(食物對非食物，P<0.05)對視覺食物的反應明顯激活[7]。GLP-1RAs可激活下丘腦的神經通路和食欲調節區域，GLP-1通過刺激厭食神經元和抑制促食欲神經元，導致食欲降低和食物攝入量減少，從而實現減輕體重，對肥胖進行治療。Coveleskie等[8]研究發現，艾塞那肽不僅增加了左孤束核與左丘腦、下丘腦的功能連接，并且增加了所有受試者中大腦孤束核功能連接與饑餓評分之間的相關性，進而降低食欲。此外，小鼠模型實驗表明，利拉魯肽可以進入與食欲調節相關的特定大腦區域，結合大腦弓狀核神經元上的GLP-1受體，從而使患者體重下降[9]。綜上，食欲的穩態調節依賴于食欲神經元，對厭食神經元的刺激和對促食欲神經元的抑制可有效降低食欲。

1.2作用于胃腸道 GLP-1是腸促胰島素肽激素之一，在人體攝入食物后，從小腸迅速分泌進入血液循環中。GLP-1受體位于各種器官中，在大腦、胰腺和胃腸道、心臟、動脈均有表達[10]。在胰腺中的GLP-1受體以葡萄糖依賴的方式產生作用，刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素的釋放，進而增加飽腹感、減少饑餓感，產生GLP-1的前葡聚糖迷走神經元在調節食欲及應激中起重要作用[11]。越來越多的證據表明，迷走神經在介導GLP-1的厭食效應中發揮重要作用[12]。餐后GLP-1水平與外周胰島素水平呈現持續的正相關[13]。GLP-1也可能部分通過直接刺激胃腸道中的迷走神經傳入神經元來調節食物攝入。

GLP-1主要由腸道L細胞產生，在機體內參與多種生理反應。藥理學試驗證明，司美格魯肽可在餐后1小時內延遲胃排空[14]。Bergmann等[15]研究發現，單獨靜脈輸注GLP-1可減少患者能量攝入，但生理劑量的GLP-1聯合“葡萄糖依賴性促胰島素多肽”并沒有進一步增強減少能量攝入的作用。

2 GLP-1RAs治療肥胖的相關臨床試驗

一項臨床試驗發現，與安慰劑相比，肥胖患者皮下注射GLP-1RAs后，體重下降更多，差異有統計學意義(P<0.05)，利拉魯肽1.8 mg組和利拉魯肽3.0 mg組(皮下注射，每日一次)在治療5周后，體重分別平均減少了2.1 kg和2.5 kg[16]。有研究發現，利拉魯肽可使全身、軀干、上半身和下半身脂肪顯著減少，而身體缺少脂肪的部位未見減少[17]。最近一項為期20周的Ⅱ期試驗研究了皮下注射司美格魯肽2.4 mg 對肥胖患者胃排空、食欲和能量攝入的影響，治療20周后，與安慰劑相比，接受司美格魯肽2.4 mg皮下注射的患者饑餓感減少、飽腹感增加，平均能量攝入減少了35%，體重下降明顯(體重分別下降了9.9%和0.4%)，但是兩組胃排空差異無統計學意義[18]。在關于長效GLP-1RAs----efpeglenatide(4 mg每周一次、6 mg每周一次、6 mg每2周一次和8 mg每 2 周一次)的Ⅱ期研究(主要研究終點是治療20周后體重較基線的變化，使用混合效應模型)發現，與安慰劑相比，efpeglenatide 4 mg每周一次和6 mg 每2周一次均可顯著減輕體重，降低血糖[19]。

一項隨機、雙盲的試驗招募了肥胖且單獨對生活方式治療反應不良的青少年251例，在聯合生活方式治療后，分為利拉魯肽組(利拉魯肽3 mg 1/日，125例)和安慰劑組(126例)，治療期56周，隨訪期26周，結果發現，與安慰劑組相比，利拉魯肽組BMI平均下降4.64%，體重平均降低幅度4.50 kg(幅度5.01%)[20]。另一項為期56周的雙盲試驗納入了3 731例排除2型糖尿病且BMI>30 kg/m2或BMI>27 kg/m2(合并高脂血癥或高血壓)的患者，分為利拉魯肽組(利拉魯肽3.0 mg 1/日，2 487例)及安慰劑組(1 244例)，治療56周時，利拉魯肽組平均體重減輕(8.4±7.3) kg，安慰劑組平均體重減輕(2.8±6.5) kg(P<0.01)[21]。在最近發表的一項針對超重或肥胖患者的具有里程碑意義的Ⅲ期臨床研究，招募了1 961例BMI≥30 kg/m2(或者BMI≥27 kg/m2，同時具有與肥胖相關的其他危險因素)且排除糖尿病的患者，隨機分配為司美格魯肽組(司美格魯肽2.4 mg皮下注射 1/周)和安慰劑組，均聯合生活方式干預，治療68周后，司美格魯肽組體重平均下降14.9%，而安慰劑組平均體重下降2.4%(P<0.01)[22]。

3 GLP-1RAs治療肥胖的安全性和耐受性

GLP-1RAs治療肥胖時，雖然使用劑量大于治療2型糖尿病的使用劑量，但是，GLP-1以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高血糖素分泌，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高血糖素的分泌。這種效應意味著接受 GLP-1RAs治療的2型糖尿病患者發生低血糖的風險較低，因此，在沒有糖尿病的肥胖個體中，GLP-1RAs治療發生低血糖的可能性也很低。Garvey等[23]研究表明，在基礎胰島素治療的超重或肥胖的2型糖尿病患者中，與安慰劑組相比，利拉魯肽組(利拉魯肽 3.0 mg 1/日)在試驗期間沒有觀察到新的安全性或耐受性問題，且觀察到的低血糖事件更少。在對2型糖尿病患者進行 GLP-1RAs 治療的研究中，最常報告的不良事件往往是惡心、嘔吐和腹瀉。在一項為期56周、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗中，利拉魯肽組(利拉魯肽3.0 mg 1/日，142例)和安慰劑組(140例)均以強化行為療法作為輔助治療手段，結果發現，利拉格魯肽組一般耐受性良好，最常見的不良事件是胃腸道事件，惡心發生率(47.9%)高于安慰劑組(17.9%)，3例急性膽囊疾病事件(1例膽石癥，2例膽囊炎)發生在利拉魯肽組，2例膽囊疾病(1例膽結石，1例膽功能低下)發生在安慰劑組[24]。胃腸道不良反應極少進展為嚴重事件，而且往往會隨著時間的推移而減弱，因此大多數肥胖患者的GLP-1RAs治療可順利進行。然而，GLP-1RAs作為一種肽類，具有免疫原性，應用GLP-1RAs后在體內可檢測到GLP-1RAs抗體，但并不影響GLP-1RAs降低血糖及治療肥胖的效果。

4 GLP-1RAs治療肥胖的主要不良反應

GLP-1RAs主要不良反應是胃腸道反應，主要為輕中度，并且是暫時性的，主要發生于劑量遞增期間。有試驗表明，GLP-1RAs介導的體重減輕可能是由于胃腸道反應，利拉魯肽3.0 mg皮下注射治療時出現短暫惡心嘔吐與體重減輕存在相關性[25]。胃腸道不良反應在司美格魯肽劑量遞增期間最常見，胃腸道事件主要為惡心，是使用司美格魯肽或利拉魯肽治療時最常見的不良事件[26]。與利拉魯肽相比，艾塞那肽胃腸道反應較少，女性患者發生胃腸道不良事件的占比大于男性，且不良事件主要為輕微的，發生較早期，且不影響血糖控制，但可能與更大幅度的體重減輕相關[27]。

5 GLP-1RAs治療肥胖的禁忌證及優勢

AOM的不同作用機制可影響治療決策的制定。當肥胖患者出現早期饑餓或缺乏飽腹感等癥狀時，與通過“抑制食欲或抑制脂肪吸收起作用”的治療方法相比，GLP-1RAs可能更加合適。而其他AOM也有常見的嚴重不良反應或禁忌證，例如：納曲酮-安非他酮對有自殺想法和行為以及神經精神反應有黑框警告，且不適用于血壓未得到控制的高血壓患者；而有心血管疾病史的患者應禁用芬特明。利拉魯肽在減輕體重的同時，還可以改善心血管疾病危險因素[28-29]，因此，具有心血管危險因素的肥胖患者使用GLP-1RAs更加合適。此外，服用某些抗抑郁藥的患者禁用芬特明-托吡酯，利拉魯肽可以作為替代選擇，但在有自殺企圖或主動自殺意念的患者中應避免使用利拉魯肽；肥胖患者合并慢性吸收不良綜合征或膽汁淤積時禁用奧利司他。GLP-1RAs已被證明可以減少對高脂食物的偏愛[30]，利拉魯肽可以降低糖尿病肥胖患者再發心血管疾病風險，在改善血脂、降低血糖方面優于西格列汀[31]。此外，GLP-1RAs禁用于甲狀腺髓樣癌患者和2型多發性內分泌腫瘤綜合征患者。

6 小結

GLP-1RAs治療肥胖的機制可通過多種途徑實現，包括影響中樞神經系統(降低食欲、能量攝入和饑餓感降低、飽腹感增加和食物偏好改變)及消化系統。GLP-1RAs治療肥胖過程中會增加胃腸道不良事件的風險，其中惡心、嘔吐和腹瀉等較為常見，但這些影響往往是輕中度，并且是短暫的，在持續治療過程中通常隨著時間的推移而減少。總體而言，GLP-1RAs提供了一種高效且耐受性良好的治療選擇，可幫助肥胖患者減輕體重，還可以改善相關的并發癥，比如可降低心血管事件發生率及病死率。