經(jīng)顱磁刺激評(píng)估抑郁癥患者皮層興奮抑制性及其與癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性*

黃佳茜 李 涓 鄒 可 金榮疆 鄭 重

抑郁癥以顯著而持久的情緒低落、興趣下降為特征，可導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)功能障礙[1]。但是，目前抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚不明確，其診斷、早期識(shí)別和嚴(yán)重程度的評(píng)估也缺乏可靠而客觀的生物標(biāo)記物。有研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層興奮-抑制功能改變可能在抑郁癥病理生理中起著重要作用[2～4]。單脈沖和成對(duì)脈沖經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)可非侵入性檢測(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮層興奮-抑制性[5，6]。近年來(lái)利用TMS技術(shù)的抑郁癥研究中，較為一致的發(fā)現(xiàn)是，與健康對(duì)照相比，抑郁癥患者大腦皮質(zhì)興奮-抑制功能受損[7，8]，但是很少有研究探討雙側(cè)半球皮層興奮抑制性的不對(duì)稱(chēng)性，以及皮層興奮抑制性與癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。本研究運(yùn)用TMS技術(shù)檢測(cè)大腦皮層功能，探討大腦興奮抑制性在抑郁癥患者和健康人群之間的差異，及大腦興奮抑制性與抑郁癥狀的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2021年5～10月在四川大學(xué)華西醫(yī)院門(mén)診就診的中、重度抑郁癥患者納入抑郁癥患者組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲，右利手；(2)經(jīng)臨床精神訪談，符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-5)中單相抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)≥20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重軀體疾病；(2)入組前4周內(nèi)服用過(guò)精神藥物(包括抗抑郁藥、抗精神病藥)；(3)患有軸I或軸II的其他精神疾病，如雙相情感障礙、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥、人格障礙等；(4)藥物濫用者或依賴者；(5)存在TMS禁忌證，如有癲癇病史、顱內(nèi)有金屬植入物者等。共納入40例抑郁癥患者，其中男8例，女32例，年齡平均(33.52±8.45)歲，受教育年限平均(33.52±8.45)年，病程平均(6.45±8.14)年，HAMD-24評(píng)分為(26.80±4.77)分。向社會(huì)招募40名健康志愿者作為健康對(duì)照組，其中男11名，女29名，年齡平均(31.38±4.97)歲，受教育年限平均(31.38±4.97)年。兩組性別、年齡、受教育年限比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(2021倫審第428號(hào))，所有受試者均知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 TMS檢測(cè)方法 檢測(cè)過(guò)程中，受試者坐在檢測(cè)椅上，雙手置于膝蓋上，手掌朝下，保持手部肌肉放松狀態(tài)。由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的檢測(cè)人員采用經(jīng)顱磁刺激儀(中國(guó)武漢依瑞德醫(yī)療有限公司，NS 5000)對(duì)受試者初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)手部區(qū)域施加刺激，記錄該刺激所誘發(fā)的對(duì)側(cè)第一骨間背側(cè)肌的肌電活動(dòng)，即運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(Motor Evoked Potentials，MEP)。掃描時(shí)間：30 ms/div；記錄通頻帶 20～1 000 Hz。TMS檢測(cè)指標(biāo)包括靜息運(yùn)動(dòng)閾值(Rest Motor Threshold，RMT)、皮質(zhì)靜息期(Cortical Silent Period，CSP)、皮質(zhì)內(nèi)抑制(Intracortical Inhibition，ICI)和皮質(zhì)內(nèi)易化(Intracortical Facilitation，ICF)。本研究檢測(cè)方法如下：(1) RMT測(cè)定(見(jiàn)圖1A)：將環(huán)形線圈置于能引出最大MEP波幅的最佳位置，線圈平面與頭部相切，線圈手柄指向后方，并與中矢線呈45度。10次單脈沖刺激中至少有5次刺激誘發(fā)的MEP波幅大于50 μV所需的最小刺激強(qiáng)度為RMT[9]。測(cè)定左、右側(cè)RMT。RMT測(cè)量值越大，表明皮層興奮性越低，反之則興奮性越高。(2) CSP測(cè)定(見(jiàn)圖1B)：受試者保持靶肌收縮時(shí)，在運(yùn)動(dòng)皮層施加單個(gè)閾上TMS脈沖會(huì)使得肌電活動(dòng)在MEP后的數(shù)百毫秒內(nèi)處于靜息狀態(tài)，此肌電活動(dòng)抑制期稱(chēng)為CSP[9]。具體檢測(cè)操作如下：令受試者食指和環(huán)指作最大力量外展，在一側(cè)M1區(qū)給予130% RMT強(qiáng)度的TMS刺激，在對(duì)側(cè)第一骨間背側(cè)肌引出 MEP 后一段時(shí)間內(nèi)，肌電活動(dòng)發(fā)生短暫靜息，測(cè)定 MEP 起始至恢復(fù)50%自主收縮肌電的時(shí)間即為CSP。重復(fù)測(cè)定10次，通過(guò)儀器軟件進(jìn)行波形平均，取平均值作為CSP，測(cè)定左、右側(cè)CSP。CSP反映皮質(zhì)脊髓束抑制性，CSP時(shí)程越長(zhǎng)，表明抑制性越強(qiáng)，反之則抑制性越弱。(3) ICI、ICF測(cè)定(見(jiàn)圖1C、圖1D)：采用既往研究[10]所使用的成對(duì)脈沖TMS技術(shù)測(cè)定左、右側(cè)ICI及ICF。具體檢測(cè)操作如下：令受試者保持手部肌肉放松狀態(tài)，給予一個(gè)強(qiáng)度為130%RMT的閾上刺激，該刺激所誘發(fā)的MEP作為基線MEP。然后，在一側(cè)靶肌的對(duì)側(cè)M1區(qū)給予兩個(gè)連續(xù)的TMS刺激，其中第一個(gè)刺激的強(qiáng)度設(shè)為80% RMT，稱(chēng)為閾下條件刺激，第二個(gè)刺激的強(qiáng)度設(shè)為130% RMT，稱(chēng)為閾上測(cè)試刺激。閾下條件刺激對(duì)閾上測(cè)試刺激誘發(fā)的MEP波幅的影響取決于刺激量和刺激間隔。當(dāng)刺激間隔較短(1～4 ms)時(shí)，條件刺激可抑制測(cè)試刺激誘發(fā)的MEP波幅。當(dāng)刺激間隔較長(zhǎng)(7～20 ms)時(shí)，條件刺激可易化測(cè)試刺激誘發(fā)的MEP波幅[5]。被抑制的閾上測(cè)試刺激所誘發(fā)的MEP波幅與基線MEP波幅比值為ICI，反映皮質(zhì)脊髓束的抑制性。ICI測(cè)量值越大代表抑制性越弱，反之抑制性越強(qiáng)。被易化的閾上測(cè)試刺激所誘發(fā)的MEP波幅與基線MEP波幅比值為ICF，反映皮質(zhì)脊髓束的易化性。ICF越大表明易化性越強(qiáng)，反之則易化性越弱。本研究進(jìn)行ICI檢測(cè)時(shí)成對(duì)脈沖刺激的刺激間隔分別設(shè)置為1 ms和2 ms，進(jìn)行ICF檢測(cè)時(shí)刺激間隔分別設(shè)置為12 ms和15 ms。重復(fù)測(cè)定10次，取平均波形數(shù)值。分別測(cè)定左、右側(cè)半球ICI-1 ms、ICI-2 ms、ICF-12 ms、ICF-15 ms。

注：MEP：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位；CSP：皮質(zhì)靜息期；ICI：皮質(zhì)內(nèi)抑制；ICF：皮質(zhì)內(nèi)易化

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用卡方檢驗(yàn)比較兩組性別。定量資料符合正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)者，組間各半球皮層功能比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)左右側(cè)半球皮層功能比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布及方差齊性者用非參數(shù)檢驗(yàn)。對(duì)皮層功能指標(biāo)與HAMD-24評(píng)分進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析。顯著性水平設(shè)定為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組大腦皮層功能比較 患者組左半球ICI-1 ms、ICI-2 ms測(cè)量值均高于健康對(duì)照組(P<0.05)。患者組左半球CSP時(shí)程大于右半球CSP時(shí)程(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組TMS測(cè)量值比較

2.2 TMS檢測(cè)指標(biāo)與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)性分析 患者組左半球ICI-1ms、ICI-2ms測(cè)量值與HAMD-24評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 抑郁癥患者TMS測(cè)量值與HAMD-24評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

大腦皮層網(wǎng)絡(luò)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid，GABA)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平紊亂可能在抑郁癥病理生理中起著重要作用[2～4]。其中，既往有研究使用質(zhì)子磁共振波譜檢測(cè)大腦神經(jīng)遞質(zhì)濃度[11]，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦中GABA濃度降低，而谷氨酸濃度升高。TMS可檢測(cè)GABA能和谷氨酸能神經(jīng)通路相關(guān)的大腦皮層的興奮-抑制功能。多項(xiàng)TMS研究表明，皮質(zhì)抑制功能異常是精神障礙表型表現(xiàn)的核心[12～14]。本研究通過(guò)TMS技術(shù)檢測(cè)抑郁癥患者大腦運(yùn)動(dòng)皮層興奮-抑制功能，研究結(jié)果表明抑郁癥患者的左側(cè)半球皮層抑制功能下降，下降程度與抑郁癥狀嚴(yán)重性具有相關(guān)性，并且抑郁癥患者左、右大腦皮層抑制功能可能存在不對(duì)稱(chēng)性。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥患者大腦皮層興奮性和抑制性失衡理論提供了依據(jù)。

ICI和CSP反映大腦皮層的抑制性，前者主要受GABA-A受體活性影響[15]，后者主要受GABA-B受體活性影響[16]。TMS相關(guān)的Meta分析[17]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，抑郁癥患者的ICI功能明顯受損，而CSP縮短，表明GABA-A受體和GABA-B受體介導(dǎo)的皮質(zhì)抑制均受損。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者優(yōu)勢(shì)半球的ICI功能下降，并且ICI功能下降程度與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步支持抑郁癥患者的GABA-A受體介導(dǎo)的皮層抑制受損。與本研究結(jié)果相一致的是，Lewis CP等[18]和Camsari DD等[19]利用TMS研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥的皮層抑制性下降，皮層抑制受損程度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)患者組CSP短于健康對(duì)照組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往Khendr EM等[8]的研究不一致，研究結(jié)果的差異可能源于樣本量不足。

RMT和ICF反映大腦皮層的興奮性，前者主要受電壓門(mén)控鈉通道活性和谷氨酸非N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體影響[15]，后者主要受谷氨酸 NMDA受體影響[20]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與健康對(duì)照之間的RMT和ICF無(wú)明顯差異，這與Bajbouj M等[21]和Lefaucheur JP等[22]的研究結(jié)果一致。但是，與在成人抑郁癥中的研究結(jié)果相反的是， Croarkin PE等[23]在青少年抑郁癥中的研究發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者的ICF高于健康對(duì)照組，這可能是由于興奮-抑制平衡的發(fā)育差異導(dǎo)致谷氨酸介導(dǎo)的皮層興奮作用在兒童青少年中更為亢進(jìn)。

神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左右大腦半球間功能活動(dòng)的不對(duì)稱(chēng)性可能也與抑郁癥病理生理有關(guān)[24]。本研究對(duì)比組內(nèi)左、右大腦半球皮層功能發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左側(cè)大腦半球CSP大于右側(cè)，提示抑郁癥患者左、右大腦半球GABA-B受體介導(dǎo)的抑制性存在不對(duì)稱(chēng)性，為抑郁癥患者大腦半球功能不對(duì)稱(chēng)性提供了依據(jù)。但是，本研究未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左、右大腦皮層興奮性存在不對(duì)稱(chēng)性，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者路亞洲等[25]的研究結(jié)果一致，與崔雪莉等[26]及Lefaucheur JP等[22]的研究結(jié)果相反。Lefaucheur JP等[22]利用TMS檢測(cè)了35例抑郁癥患者及35名健康對(duì)照組的運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，發(fā)現(xiàn)相比于健康對(duì)照，抑郁癥左半球的興奮性下降較右半球更突出，表明抑郁癥患者左右半球興奮功能存在偏側(cè)化。

綜上所述，本研究結(jié)果進(jìn)一步證明了大腦皮質(zhì)抑制功能障礙在抑郁癥的病理生理學(xué)中的作用，TMS檢測(cè)大腦皮層興奮-抑制功能可作為抑郁癥診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估的潛在生物學(xué)指標(biāo)。但是本研究也存在一定的局限性，首先，樣本量較小；其次，未控制女性月經(jīng)周期的影響；最后，僅測(cè)量了運(yùn)動(dòng)皮層的興奮-抑制功能，未涉及前額葉背外側(cè)皮層等其他大腦區(qū)域。考慮到當(dāng)前研究多為橫斷面研究，其用于抑郁癥療效評(píng)估的研究較少，未來(lái)的研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，結(jié)合經(jīng)顱磁刺激-腦電圖等技術(shù)測(cè)量其他大腦區(qū)域活躍性，以進(jìn)一步探討抑郁癥的神經(jīng)生理機(jī)制，增加藥物、物理治療進(jìn)行縱向研究以探討TMS在抑郁癥療效評(píng)估中的作用。