子宮肌瘤患者血清VEGF、IFN-α、IL-6水平變化及意義

王蓓蓓，李曉娟

1.陜西中醫藥大學附屬醫院婦一科，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學第二附屬醫院婦三科，陜西咸陽 712000

子宮肌瘤是臨床常見的一種女性良性腫瘤，多發于育齡期女性[1]。多數患者并無明顯臨床癥狀，但部分患者可出現經量增多，該病嚴重時甚至造成女性不孕[2]。子宮肌瘤的發病機制尚未完全明確[3]。臨床目前認為，子宮肌瘤的生長與新生血管具有密切聯系，而造成血管新生的主要物質為血管內皮生長因子(VEGF)，當VEGF水平上升時可促進內皮細胞分裂增生，導致血管新生的速度加快，造成肌瘤體積增大[4]。有研究指出，腫瘤的發生與炎癥存在一定相關性，且1/4的腫瘤是由炎癥發展而產生[5]。白細胞介素-6(IL-6)是由機體纖維細胞或局勢細胞分泌的糖蛋白，可促進細胞分化及生長，參與炎性反應[6]。α干擾素(IFN-α)在臨床中已被應用于多種腫瘤的治療[7]，但對其應用于子宮肌瘤治療的報道較少。本研究探討了VEGF、IFN-α、IL-6在子宮肌瘤患者血清中的表達情況，以期為子宮肌瘤的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年6月于陜西中醫藥大學附屬醫院(以下簡稱“本院”)就診的子宮肌瘤患者189例為觀察組，納入標準：(1)符合《實用婦產科學》中的診斷標準[8]；(2)無嚴重肝腎疾病；(3)無其他腦部疾病；(4)無免疫性疾病。排除標準：(1)近3個月內接受過手術治療者；(2)子宮內膜異位癥患者；(3)有精神疾病史者；(4)有重要器官器質性疾病者。觀察組年齡24～47歲，平均(34.84±3.21)歲；肌瘤部位：子宮頸(體)平滑肌瘤59例，子宮壁內平滑肌瘤46例，子宮多發性平滑肌瘤54例，子宮漿膜下層平滑肌瘤30例；體質量指數(BMI)19.2～24.1 kg/m2，平均(21.8±2.1)kg/m2。另外選擇同期本院體檢結果正常、非生理期及孕期的健康婦女159例為對照組。年齡23～42歲，平均(33.47±3.11)歲；BMI為19.2～23.5 kg/m2，平均(21.2±1.8)kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者均在治療前后同一時間采集2 mL空腹靜脈血，室溫下放置30 min后按4 000 r/min離心10 min，分離血清，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應法，以標準品稀釋液將標準品復溶，靜置15 min后混勻，稀釋為7個濃度，取出板條，除對照孔外每個孔加入不同濃度的標準品，劑量為100微升/孔，采用封板蓋封住，室溫反應120 min，使用磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌3次，除了對照孔，每孔加入檢測液100 μL室溫孵育1 h，PBS洗滌3次，加入底物50微升/孔，避光孵育25 min，加入終止液5 min后測定450 nm處吸光度。檢測患者VEGF、IFN-α、IL-6水平，試劑盒由中山大學達安基因股份有限公司提供。

2 結 果

2.1兩組VEGF、IFN-α、IL-6水平比較 觀察組VEGF、IL-6水平明顯高于對照組，IFN-α水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VEGF、IFN-α、IL-6水平比較

2.2不同臨床特征子宮肌瘤患者VEGF、IFN-α、IL-6水平比較 年齡≥30歲、肌瘤數目≥2個、肌瘤最大徑≥5 cm的子宮肌瘤患者VEGF、IL-6水平高于年齡<30歲、肌瘤數目<2個、肌瘤最大徑<5 cm的患者；IFN-α水平低于年齡<30歲、肌瘤數目<2個、肌瘤最大徑<5 cm的患者，差異均有統計學意義(P<0.05)；VEGF、IFN-α、IL-6水平在有無生育史及高血壓史患者間的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同臨床特征子宮肌瘤患者VEGF、IFN-α、IL-6水平比較

2.3子宮肌瘤患者血清VEGF、IFN-α、IL-6水平影響因素分析 將前述組間差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析(年齡≥30歲=1，<30歲=0；肌瘤數目≥2個=1，<2個=0；肌瘤最大徑≥5 cm=1，<5 cm=0)。結果顯示，年齡、肌瘤數目、肌瘤最大徑均為VEGF、IFN-α、IL-6水平變化的影響因素(P<0.05)。見表3～5。

表3 子宮肌瘤患者血清VEGF水平影響因素分析

表4 子宮肌瘤患者血清IL-6水平影響因素分析

表5 子宮肌瘤患者血清IFN-α水平影響因素分析

2.4子宮肌瘤患者血清VEGF、IFN-α、IL-6水平相關性分析 子宮肌瘤患者血清VEGF、IL-6水平之間呈正相關(r=0.692，P<0.05)；IFN-α與VEGF、IL-6水平呈現負相關(r=-0.419、-0.561，P<0.05)。

3 討 論

子宮肌瘤屬于婦科生殖系統良性病變，臨床認為其屬于雌激素依賴性腫瘤[9]。VEGF可顯著促進細胞的分化，導致血管快速生長，進而影響腫瘤生長速度[10]。有研究指出，腫瘤若無血液供應，肌瘤最大徑一般<2 mm，且認為VEGF在機體多種腫瘤組織新生血管中有著較為重要的作用[11]。目前臨床對于子宮肌瘤的治療方式包括傳統開腹手術或腹腔鏡下肌瘤剝除術，但術后復發率仍是臨床關注的重點。

IL-6是淋巴細胞產生的細胞因子，可刺激淋巴細胞增殖和分化，具有極強的免疫功能調節活性[12]。VEGF是目前臨床發現的具有高特異性的促血管內皮生長因子，在炎性反應中起重要作用[13]。有研究證實，VEGF可與血管內皮細胞結合，促進微血管的形成，為異位細胞提供營養，導致異位內膜的生長及對正常組織的損害[14-15]。IFN-α具有多生物活性，可調節機體免疫環境，增強淋巴細胞對病毒的殺滅作用，存在一定抗腫瘤的作用，在臨床上常被應用于腫瘤的治療且取得了較好的效果。本研究中觀察組VEGF、IL-6水平高于對照組，IFN-α低于對照組，說明上述指標參與了子宮肌瘤的發生及發展過程，分析原因可能為VEGF屬于機體內部較為特殊的血管內皮生長因子，可在機體內生成多種結構，同時不同結構之間可相互結合發展，聯合應用可促進內皮細胞分裂增長，提高血管通透性，促進子宮肌瘤的生長；IL-6是常見的與機體免疫功能相關的細胞因子，子宮肌瘤的增殖生長可導致機體出現局部炎性反應，從而使得IL-6水平顯著上升，發揮其抗感染效應；IFN-α具有誘導產生多種抗病毒蛋白、抑制病毒復制、抑制腫瘤細胞的生長等作用。因IFN-α處于較低水平，對于腫瘤細胞生長的抑制作用降低，無法控制肌瘤的生長，導致VEGF、IL-6水平上升，進而影響機體血管內皮細胞的形成，影響直徑較小的肌瘤生長。

本研究通過多因素回歸分析發現，年齡、肌瘤數目、肌瘤最大徑均為子宮肌瘤患者VEGF、IFN-α、IL-6水平的影響因素，說明年齡偏大、多肌瘤、肌瘤最大徑較大的患者VEGF、IL-6水平更高，IFN-α水平更低，分析原因為肌瘤較大患者血流更加豐富，促進內皮細胞增殖，導致肌瘤體積增大；IFN-α主要作用為抑制肌瘤細胞的生長，同時具有調節機體免疫的作用，可通過強化機體適應性免疫及固有免疫發揮抗腫瘤及抗病毒的效應，本研究中年齡偏大、多肌瘤、肌瘤最大徑較大的患者IFN-α水平與VEGF及IL-6水平表達呈現相反性的下降或上升，分析原因為肌瘤最大徑較大患者血流豐富，內皮細胞的增殖加快，引起局部的炎性反應，導致免疫功能出現異常，而抑制了IFN-α的作用，使得肌瘤細胞在機體內部繼續存活及生長，再次引起炎性反應，繼而促進肌瘤的生長。

本研究結果顯示，VEGF、IFN-α、IL-6水平之間存在一定關系，當IFN-α水平上升時，VEGF及IL-6水平隨之下降，反之則上升，說明IFN-α水平與VEGF及IL-6水平存在負相關(r=-0.419、-0.561，P<0.05)。當肌瘤細胞出現快速增殖時，VEGF水平快速上升，而VEGF水平的上升則會影響腫瘤的發展進而導致機體免疫功能改變，影響IL-6的水平，同時機體IFN-α水平隨著免疫功能的改變而下降，可減輕對肌瘤細胞的抑制作用，影響肌瘤的生長速度。

綜上所述，子宮肌瘤患者VEGF、IL-6水平較高，IFN-α水平較低，與機體年齡、肌瘤數目及肌瘤最大徑有關。本研究也存在一定不足之處，主要為研究時間較短，且納入病例范圍較窄，觀察指標帶有一定程度的主觀性及不確定性，未能分析所有影響VEGF、IFN-α、IL-6水平的因素，結果存在局限性，有待于今后進一步研究。