載脂蛋白E基因多態性與妊娠期高血壓疾病的關系*

朱嫦琳，陳斌鴻，李啟欣，李煒煊

廣東省佛山市第一人民醫院檢驗科，廣東佛山 528000

妊娠期高血壓疾病(HDP)是常見的妊娠期疾病，可導致孕產婦及圍產兒預后不良，危害極大。HDP主要包括5類：子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發子癇前期、妊娠期高血壓[1]。有研究認為，HDP患者存在一定程度的血脂代謝異常，因此推測HDP的發生、發展可能與血脂代謝異常相關[2-3]。而載脂蛋白E(ApoE)作為關鍵的血脂調節蛋白，其在膽固醇和脂蛋白代謝中發揮了重要作用，已有研究證實ApoE基因多態性與高脂血癥的發生密切相關[4-5]。目前有關ApoE基因多態性與HDP的關系尚未完全明確，本文將通過比較HDP患者及健康妊娠婦女ApoE的基因型，探討兩者之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用病例對照研究，病例組162例為HDP患者，對照組165例為健康妊娠婦女，均為2016年1月至2020年12月在廣東省佛山市第一人民醫院就診及分娩的產婦。HDP診斷依據《婦產科學(第7版)》[6]，同時排除原發性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、惡性腫瘤等其他疾病或并發癥患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2檢測方法 采集患者的靜脈血進行ApoE基因型檢測。ApoE基因型檢測試劑盒(基因芯片法)購自珠海賽樂奇生物科技有限公司，檢測儀器為Roche公司COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 48，共檢測6個型別(表1)，最低檢出限為5.0×103copies/mL，位點大于最低檢出限判定為陽性。血脂相關指標包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)，上述項目采用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑進行檢測。

表1 ApoE表型與基因型

2 結 果

2.1兩組臨床特征比較 兩組年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。除了HDL-c水平在對照組較高外，病例組的血壓、TC、TG、LDL-c水平及蛋白尿、水腫、胎兒生長受限、羊水過少的發生率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，蛋白尿和胎兒生長受限僅在病例組中出現，發生率分別為22.22%及8.64%。見表2。

表2 病例組與對照組的臨床特征比較

2.2兩組ApoE基因型及基因頻率比較分析 病例組與對照組ApoE基因型檢測結果分析見表3。經H-W平衡檢驗，病例組及對照組研究對象ApoE基因型分布符合遺傳平衡法則(P=0.25、0.24)，表明所選擇樣本具有代表性。兩組最常見的ApoE基因型均為ε3/3，其中病例組的ε2/3、ε3/3基因型頻率均顯著低于對照組(4.94%vs.13.94%，P<0.05；59.88%vs.71.52%，P<0.05)；病例組的ε3/4、ε4/4基因型頻均率顯著高于對照組(22.22%vs.6.67%，P<0.05；8.02%vs.1.82%，P<0.05)；ε3等位基因是兩組主要的等位基因，病例組和對照組頻率分別為73.46%和81.82%，兩組差異均有統計學意義(P<0.05)；病例組ε4等位基因頻率高于對照組(20.68%vs.6.36%,P<0.05)，ε2等位基因頻率低于對照組(5.86%vs.11.82%,P<0.05)。見表3。

表3 病例組與對照組ApoE基因型及基因頻率比較分析[n(%)]

2.3不同ApoE表型人群血脂水平比較 不同ApoE表型人群的TC、TG及LDL-c水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，E4表型人群的上述血脂指標水平均顯著高于E2和E3表型人群(P<0.05)。HDL-c水平在不同ApoE表型人群間的差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同ApoE表型人群血脂水平比較

3 討 論

HDP在全世界的發病率為3%～8%，而國內報道的HDP發病率約為9.4%[7]。世界衛生組織統計數據顯示，在全球范圍內，每年死于HDP的患者為50 000～60 000例，在孕婦所有死亡原因中所占比例約為7.4%[8]。HDP可導致孕產婦及圍產兒死亡，可極大提高孕產婦未來發生心血管疾病的風險[9]。目前，HDP的病因及發病機制尚未完全闡明，流行病學調查結果顯示，部分HDP患者呈家族性發病的傾向，推斷HDP是一種由環境因素及多個基因共同作用的多基因疾病[7]。HDP患者的主要癥狀包括高血壓、蛋白尿、水腫、胎兒生長受限、羊水過少等，這與本研究的結果一致，病例組上述癥狀發生率顯著高于對照組。

正常妊娠期間，婦女體內血脂代謝較非妊娠期更活躍，是利于胎兒生長發育的生理機制。妊娠婦女體內HDL-c水平增高，有助于阻止自由膽固醇在動脈壁沉積而引起心血管疾病。在發生HDP時，血脂代謝開始紊亂，主要表現為TC、TG和LDL-c水平明顯升高，而HDL-c水平明顯下降，導致HDL-c對血管壁的保護作用急劇下降，過量的LDL-c則在血管壁或組織中沉積，誘發高血壓或子癇前期[10]。因此，血脂代謝異常可能是HDP的病因之一。本研究結果顯示，病例組的TC、TG及LDL-c水平均顯著高于對照組，而HDL-c水平顯著低于對照組(P<0.05)，與既往文獻報道一致[11-12]，提示HDP患者存在血脂代謝異常。

ApoE作為脂代謝的關鍵因子，直接參與受體介導肝臟對脂質的轉運、儲存、利用及排泄，可通過與LDL-c受體及肝臟ApoE受體結合，促進血液中多種脂蛋白的降解，從而起到調節脂類代謝的作用。ApoE基因多態性受同一基因位點的3個等位基因ε2、ε3、和ε4控制，根據不同組合方式形成6種基因型，并編碼3種異構體，分別為E2、E3、E4。文獻指出，不同異構體與脂蛋白受體親和力不同，其中E4具有升膽固醇的作用，而E2則作用相反，其基因多態性與多種心腦血管疾病密切相關[13-14]。有研究指出，ApoE等位基因ε2和ε4頻率在部分子癇前期患者中顯著升高[15]，國內一項針對江西省人群的研究則認為E3和E4基因表型是HDP的危險因素，ε4等位基因是HDP的遺傳易感因子[16]。也有研究認為，ApoE基因多態性與HDP的發生不存在相關性，僅與孕婦妊娠晚期的血脂水平相關[17]。為明確ApoE基因多態性與HDP的關系，本研究對HDP患者與健康妊娠婦女ApoE基因型及基因頻率分布情況進行比較，發現兩組間基因頻率分布存在顯著差異，其中病例組ε2/2、ε3/3基因型頻率顯著低于對照組，而ε3/4、ε4/4基因型頻率則顯著高于對照組，病例組ε4等位基因頻率顯著高于對照組，ε4等位基因與HDP存在關聯，可能提高HDP的發病率，而攜帶ε2等位基因的人群患HDP的概率較低。本研究結果與針對江西省人群的研究結果基本一致[16]。

綜上所述，ApoE ε4等位基因與HDP的發生密切相關，而ε2等位基因則可能是HDP的保護因子。臨床上可在孕前或孕早期檢測ApoE等位基因，根據結果對高危孕婦進行針對性的血脂監測，從而降低HDP的發病率，為HDP的早期預防提供重要的實驗室依據。