視黃醇結合蛋白4對老年慢性心力衰竭診斷和心血管事件預測的作用

王小婕 蘭小梅 李學善

(1寧夏回族自治區人民醫院老年醫學中心，寧夏 銀川 750002；2寧夏回族自治區康復體檢保健中心)

慢性心力衰竭(CHF)是老年人群常見心血管疾病。該病不可逆，死亡率高，預后較差，且病程中患者常因CHF急性發作而反復入院，消耗大量醫療資源。故而，準確、及時地評估患者病情有助于確定合適的治療方案及評估預后情況。視黃醇結合蛋白(RBP)4是一種由肝臟合成的脂肪因子，能夠運載肝臟合成的視黃醇至其他器官和靶組織〔1〕。既往研究發現RBP4與胰島素抵抗、肥胖及慢性炎癥相關，在多種心血管疾病的病理生理改變中發揮重要作用〔2,3〕。此外，臨床試驗表明RBP4在進展期心力衰竭患者中明顯升高〔4〕。然而，RBP4與CHF患者預后之間的關系目前尚不明確。本研究旨在探討血清RBP4水平對老年CHF的診斷效能及其對CHF患者心血管事件的預測作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 納入2017年1月至2019年1月寧夏回族自治區人民醫院診治的老年CHF患者102例為實驗組。同時選取年齡和性別匹配的常規體檢者25例為對照組。納入標準：(1)CHF診斷明確，即滿足《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中有關CHF的診斷要求〔5〕；(2)患者CHF病程超過半年。排除標準：(1)存在嚴重合并疾病，如嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征等疾病；(2)患者拒絕抽血或檢查等。根據紐約心臟協會(NYHA)心功能分級將CHF患者分為Ⅰ(n=18)、Ⅱ(n=19)、Ⅲ(n=23)和Ⅳ(n=42)級。

1.2血清RBP4檢測 空腹采集外周靜脈血，4℃，3 000 r/min離心10 min，留取上清，-80℃冰箱凍存備用。使用商業化的RBP4酶聯免疫吸附試驗試劑盒(R&D Systems，美國)，按照說明書具體步驟檢測血清RBP4含量。

1.3觀察指標 通過電子病歷系統收集患者的一般資料和實驗室檢查結果，如年齡、性別、體重指數、高血壓和糖尿病病史、低密度脂蛋白、總膽固醇、腦鈉肽(BNP)及左心室射血分數(LVEF)等資料。患者出院后每隔3～6個月門診隨訪。心血管事件定義為心源性死亡或全因死亡、CHF加重再次入院。若患者出現心血管事件，則定位截斷值，退出隨訪。

1.4統計學分析 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法及Pearson相關性分析。構建受試者工作特征(ROC)曲線明確血清RBP4區別有無CHF的最佳切割值、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。通過Cox比例風險模型單因素和多因素分析明確CHF患者發生心血管事件的危險因素。利用Kaplan-Meier曲線進行生存分析并通過Log-rank檢驗比較心血管事件發生的生存率。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 實驗組低密度脂蛋白和BNP水平顯著高于對照組，LVEF顯著低于對照組(P<0.05，P<0.001)。實驗組血清RBP4水平顯著高于對照組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2血清RBP4對CHF的診斷效能 當最佳切割點取48.5 μg/ml時，RBP4診斷CHF的AUC為0.80(95%CI0.70～0.87)，敏感性和特異性分別為49.5%(95%CI39.4%～59.6%)和96.0%(95%CI79.6%～99.9%)，見圖1。

2.3血清RBP4與CHF患者心功能的相關性 隨著CHF NYHA心功能分級從Ⅰ增加至Ⅳ，患者血清RBP4水平相應從(45.74±9.31)μg/ml、(48.12±5.05)μg/ml、(53.21±6.49)μg/ml增加為(55.28±14.48)μg/ml(趨勢檢驗P=0.001)。依據射血分數(EF)，將患者分為保留EF的CHF(EF≥50%，n=22)、EF輕度下降的CHF(40%

圖1 血清RBP4鑒別CHF的ROC曲線

圖2 RBP4與LVEF及BNP的相關性

2.4CHF患者發生心血管事件的單因素和多因素分析 單因素分析提示患者年齡、NYHA分級、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者發生心血管事件的危險因素(P<0.01)。多因素分析表明，患者NYHA分級、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者心血管事件的獨立危險因素(P<0.001)，見表2。

2.5血清RBP4與CHF患者心血管事件的關系 根據患者RBP4水平的四分位數將患者分為Q1組(RBP4≤42.45 μg/ml，n=25)、Q2組(42.45 μg/ml56.00 μg/ml，n=25)。結果提示，在原始模型中，同Q1組相比，Q2組、Q3組和Q4組風險比有統計學意義(均P<0.05)。在校正了患者年齡、性別、體重指數、高血壓、糖尿病、NYHA分級、LVEF及BNP水平后，Q3組和Q4組風險比仍較Q1組顯著升高(均P<0.05)，見表3。

2.6Kaplan-Meier曲線生存分析 ROC曲線分析表明RBP4區分患者有無心血管事件的最佳切割值為49.9 μg/ml，將患者分為RBP4<49.9 μg/ml組(n=56)和RBP4≥49.9 μg/ml組(n=46)。Kaplan-Meier曲線提示，RBP4<49.9 μg/ml組無心血管事件生存率顯著高于RBP4≥49.9 μg/ml組(中位無心血管事件生存時間 32個月vs 26個月，P=0.002)，見圖3。

表2 CHF患者發生心血管事件的Cox單因素和多因素分析

表3 血清RBP4水平與CHF患者心血管事件的關系

3 討 論

細胞因子水平異常在CHF患者中較為常見，其常被認為是機體對CHF相關病理生理改變而進行的一種補償措施〔6〕。深化對這些細胞因子變化的研究有助于加深對CHF的病理生理機制中關鍵分子靶點的理解。本研究結果表明RBP4對CHF的診斷及預后評估具有重要意義。

RBP4主要由肝臟和脂肪組織合成和分泌。既往研究提示血清RBP4升高與糖尿病、肥胖等代謝綜合征密切相關〔7,8〕。近年來越來越多的研究發現RBP4參與了多種心血管疾病的發生與發展。如Majerczyk等〔9〕發現老年高血壓患者血清RBP4水平較對照明顯升高，且RBP4水平與患者的腎功能水平呈顯著負相關關系。此外，血清RBP4水平還與老年患者血管內中膜厚度及頸動脈硬化斑塊相關〔10〕。

本研究發現CHF血清RBP4水平較對照組明顯升高，且RBP4診斷CHF的效能良好，與既往文獻報道結果一致〔11,12〕。劉璇〔11〕在90例超高齡患者中評估了RBP4對CHF的診斷價值，發現AUC為0.832。同樣，程峰等〔12〕發現RBP4診斷EF保留的心力衰竭的AUC與氨基末端腦鈉肽前體類似。

CHF患者血清RBP4水平與患者的心功能指標存在顯著相關性，表明RBP4可能參與了CHF的發生與發展。既往有文獻指出，進展期CHF患者血清RBP4水平顯著升高，而經左心輔助裝置治療心功能明顯改善后RBP4水平急劇下降〔4〕。楊雯婷等〔13〕研究發現RBP4與LVEF等心功能指標存在顯著相關性。然而，Majerczyk等〔14〕并未發現老年CHF患者血清RBP4與氨基末端腦鈉肽前體等心功能指標存在顯著相關性。這種差異可能與不同研究之間所納入人群特征不同有關。

本研究發現血清RBP4水平是老年CHF患者心血管事件的獨立危險因素。實際上，血清RBP4與疾病之間的關系目前結論尚不統一。與本研究類似，Li等〔15〕在CHF患者中也觀察到高RBP4與患者心血管事件發生率顯著相關。高RBP4也與急性缺血性腦卒中患者預后不良有關〔16〕。然而，亦有研究表明低RBP4是慢性阻塞性肺疾病急性發作和慢性肝功能不全患者預后不良的危險因素〔17,18〕。需要指出的是，目前RBP4影響CHF患者的心血管事件發生的具體機制尚不明確。基礎實驗結果表明，敲除RBP4基因能夠減輕血管緊張素Ⅱ誘導的小鼠心肌肥厚〔19〕。Gao等〔20〕發現RBP4能夠誘導心肌細胞表達Toll樣受體(TLR)-4，繼而導致組織炎癥、活性氧自由基的產生和組織損傷。此外，RBP4與胰島素抵抗及血脂代謝等心血管事件危險因素密切相關。

本研究的不足之處：設計為回顧性分析，無法明確CHF心血管事件與RBP4之間的因果關系；隨訪時間較短；本研究并未明確RBP4導致CHF患者心血管事件升高的具體分子機制。

綜上，血清RBP4水平升高是老年CHF患者預后不良的獨立危險因素，是CHF診斷和預后評估的潛在指標。因而檢測RBP4水平有助于CHF的危險分層和預后評估。