乙肝肝硬化患者腸道菌群的特征及微生態制劑的療效

符仲標 唐明亮 劉昌江 王勇 阮海蘭

(海南醫學院第二附屬醫院 1消化內科，海南 海口 570031；2介入診療科)

肝硬化是一種臨床常見的慢性肝病，乙型肝炎病毒感染是導致肝硬化發生的主要致病因素之一。肝硬化后期階段的常見并發癥為肝性腦病、腹水及消化道出血等。研究顯示，乙肝肝硬化患者的腸道菌群會發生顯著變化，通過腸-肝軸使得肝臟細胞吞噬功能受損，導致肝臟結構被破壞，繼而加重疾病進展〔1〕。有關資料顯示，飲食結構會導致肝硬化患者的腸道菌群發生顯著變化〔2〕。腸道菌群與肝臟腸-肝軸互為聯系，腸道菌群種類及腸道菌群比例與腸道炎癥密切相關，在肝硬化發生和發展過程中具有重要作用。本文擬分析乙肝肝硬化患者腸道菌群的特征及微生態制劑的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取海南醫學院第二附屬醫院2018年1月至2020年12月確診并接受治療的100例乙肝肝硬化患者為觀察組，再選取同期醫院100例健康體檢者為對照組。納入標準：①觀察組參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 版) 》〔3〕確診為乙肝肝硬化; ②對照組檢查合格且與觀察組無血緣關系; ③年齡>48歲;④患者及志愿者均在入組后接受腸道菌群指標檢查; ⑤患者及志愿者入組后由研究人員講解研究過程與目的，均自愿參與，并簽署知情同意書。排除標準：①近3個月內有益生菌類藥物使用史；②患有肝臟惡性腫瘤疾病;③1個月內應用抗生素、免疫抑制劑、細胞毒制劑及激素類等藥物；④特殊人群無法配合本研究者，如認知、聽力障礙，精神異常者。觀察組與對照組性別(男/女：59/55例 vs 41/45例)、年齡〔(55.7±15.3)歲、(54.3±14.8)歲〕差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2腸道菌群檢測方法 兩組均檢測腸道菌群，留取糞便標本(研究對象入組3 d內早晨6～11點取樣，所有樣本使用醫院專門的無菌大便收集管收集，用大便鏟鏟取大便中心未與外界環境明顯接觸的標本，每份標本至少10 g，放至標本收集專用冰箱，-20℃保存，并在4 h內由實驗室人員快速轉移至-80℃保存)，采用高通量測序方法檢測腸道菌群序列，再提取高質量序列，分析腸道菌群結構。

1.3治療方法 對肝硬化患者采取雙歧桿菌四聯活菌片(產品規格：0.5 g×24 s；生產企業：杭州遠大生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20060010；用藥方法：飯后半小時溫水服用，1日3次，1次3粒)連續治療14 d。

1.4觀察指標 分析兩組腸道菌群情況(厭氧菌數量、腸球菌數量、梭菌數量)、厭氧菌中雙歧桿菌檢出率、真桿菌檢出率和擬桿菌檢出率、血內毒素水平、大腸桿菌水平及接受相關治療后的肝硬化患者糞氨水平、血氨水平、糞便pH值。

1.5統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組腸道菌群、血內毒素水平、大腸桿菌水平比較 觀察組厭氧菌數量明顯低于對照組，而腸球菌數量、梭菌數量、血內毒素水平、大腸桿菌水平明顯高于對照組(P<0.05，P<0.001)，見表1。

表1 兩組腸道菌群情況、血內毒素水平、大腸桿菌水平比較

2.2兩組雙歧桿菌、真桿菌和擬桿菌檢出率比較 觀察組厭氧菌中雙歧桿菌、真桿菌和擬桿菌檢出率明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)，見表2。

2.3治療前后肝硬化患者糞氨水平、血氨水平、糞便pH值比較 治療后肝硬化患者糞氨水平、血氨水平、糞便pH值明顯低于治療前(均P<0.001)，見表3。

表2 兩組厭氧菌中雙歧桿菌、真桿菌和擬桿菌檢出率比較〔n(%),n=100〕

表3 治療前后肝硬化患者糞氨水平、血氨水平、糞便pH值等指標比較

3 討 論

人體腸道中存在微生物群落，繼而對人體的代謝產生重要作用。腸道微生物菌群與肝臟之間有密切相關性，一旦出現腸道菌群紊亂情況，極易加速肝硬化發展進程，繼而降低肝硬化患者的預后效果。腸道菌群紊亂雖然未有顯著形態學改變，一旦發生腸道菌群紊亂將導致腸道出現內毒素血癥或繼發感染，與此同時加重肝臟炎癥程度和肝性腦病，因此對腸道菌群紊亂的有關研究成為肝硬化患者的研究熱點〔4〕。正常腸道菌群分為有害菌、益生菌、中性菌。一旦菌群結構發生異常改變，部分內毒素或炎癥介質的釋放將導致腸道屏障被破壞，引發相關疾病，而有害代謝物質通過腸-肝軸傳送到肝臟之中，破壞肝臟功能〔5〕。因此，需有效調節腸道菌群，繼而有效治療肝臟疾病患者。

有學者報道，腸道微生態與各種肝臟疾病之間存在密切相關性，機體在正常情況下腸道菌群會維持一種比較理想的平衡狀態，但出現肝臟疾病后會導致腸道菌群屏障保護作用出現異常〔6〕。肝硬化患者的肝臟功能出現不同程度的功能障礙，繼而導致腸道菌群發生失調狀況〔7〕。有害的陰性桿菌在肝硬化患者腸道內釋放出多種內毒素，導致細菌感染。腸道菌群失衡也會對肝硬化患者的肝臟功能造成一定程度損害，繼而出現惡性循環，降低肝硬化患者的預后效果。研究顯示，肝硬化患者腸道菌群結構發生一定變化，與此同時隨著病情的發展而不斷變化〔8〕。本研究結果顯示肝硬化患者腸道菌群出現明顯失調狀況。為了調節肝硬化患者的腸道菌群失調情況，可進行針對性治療(微生態制劑治療)。微生態制劑治療通過調節肝硬化患者的微生態失調情況，最終達到良好調節人體微生態的平衡效果〔9〕。通過使用微生態制劑能夠顯著抑制有害菌群的生長和有害還原酶活性，進一步減少腸道內的毒素積累。除此之外，微生物制劑能夠積極調節肝硬化患者腸道內的糞便pH值。微生物制劑進入肝硬化患者體內能夠及時補充腸道有益細菌，很好調節受損微生態，進而達到降低腸道內pH水平目的。

調查研究顯示，肝硬化患者的內毒素水平出現明顯上升發展趨勢，而內毒素水平的上升與肝功能損害程度密切相關，因此也表示肝硬化患者體內的大腸桿菌呈現明顯增加趨勢，不僅與內毒素水平的顯著上升相關，也間接說明大腸桿菌過度繁殖，影響到肝硬化內毒素血癥的發生和發展〔10～12〕。也有資料顯示，飲食習慣也會調節腸道微生物組成〔13〕。國內外有關學者提出，脂肪攝取數量和攝取類型會影響腸道菌群的組成，其中厚壁菌門細菌所含有的多糖代謝有關基因難以消化，因此此類菌群與肥胖密切相關；擬桿菌門作用則與厚壁菌門相反，因此在高脂肪飲食人群中發生厚壁菌/擬桿菌比值上升狀況〔14～16〕。

綜上，肝硬化患者出現腸道菌群失調現象較為常見，隨著病情進展腸道菌群的多樣性出現逐漸減少現象，采取針對性治療能夠顯著降低肝硬化患者糞氨水平、血氨水平、糞便pH值。