海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦對老年早期糖尿病腎病患者細胞因子、TGF-β1、MMP-2和腎功能的影響

陳丹 胡韜韜 張妙 (武漢市第一醫院腎病內科，湖北 武漢 430000)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最嚴重且最主要的一種并發癥，隨著糖尿病發病率不斷增加，使得DN發病率也呈不斷上升趨勢，嚴重影響人們生活質量〔1，2〕。隨著DN患者腎臟損害的不斷進展，早期DN又稱為持續微量白蛋白尿期，且早期腎小球濾過率逐漸下降至正常水平，腎臟結構發生明顯損害〔3，4〕。針對老年早期DN患者若不采取及時有效的治療，會導致病情呈進行性進展〔5～7〕。本文旨在探討海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦對老年早期DN患者細胞因子、轉化生長因子(TGF)-β1、基質金屬蛋白酶(MMP)-2和腎功能的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年9月至2018年9月于武漢市第一醫院收治的老年早期DN患者82例，依據《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》〔8〕診斷標準。采用隨機數字表法隨機分為治療組與對照組各41例。治療組男24例，女17例；年齡66～79歲，平均(71.32±4.53)歲；體重指數18～27 kg/m2，平均(23.53±1.98)kg/m2；糖尿病病程3～15年，平均(8.97±2.13)年。對照組男23例，女18例；年齡65～78歲，平均(70.89±4.29)歲；體重指數19～26 kg/m2，平均(23.45±1.96)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.21±2.07)年。納入標準：(1)符合早期DN診斷標準〔8〕；(2)年齡65～80歲；(3)腎臟病理出現腎小動脈玻璃樣變和腎小球結節樣病變；(4)患者對研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并腎癌、腎積水、腎病綜合征及腎小球腎炎等腎臟疾患；(2)合并心、肺、肝等重要臟器功能不全者；(3)惡性腫瘤者及免疫系統疾病者；(4)精神疾病者；(5)合并其他組織器官活動性感染者；(6)過敏體質者。兩組基線資料無明顯差異(P>0.05)。

1.2方法 兩組入院給予胰島素或口服降糖藥控制血糖，且告知低蛋白、低脂和低鹽飲食。對照組：口服纈沙坦分散片(海南皇隆制藥股份有限公司；國藥準字：H20050508；規格：80 mg)80 mg/次，每日1次；治療組：在纈沙坦分散片基礎上口服海昆腎喜膠囊(吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司；國藥準字：Z20030052；規格：0.22 g)2粒/次，每日3次。兩組治療療程均為12 w。

1.3觀察指標 (1)觀察兩組治療前與治療12 w細胞因子變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應用酶聯免疫吸附試驗測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6濃度；(2)觀察兩組治療前與治療12 w血清TGF-β1和MMP-2濃度變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應用酶聯免疫吸附試驗測定TGF-β1和MMP-2濃度；(3)觀察兩組治療前與治療12 w腎功能變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應用全自動生化分析儀(日立7600型)測定尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)濃度；(4)觀察兩組治療前與治療12 w β2-微球蛋白(MG)和24 h尿蛋白定量，收集患者尿液標本，應用比濁法測定β2-MG和尿蛋白濃度。

1.4療效判定標準 依據《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》〔9〕標準：以患者治療12 w各項癥狀體征明顯改善，且患者24 h尿蛋白定量下降50%及以上，患者尿微量白蛋白恢復正常為顯效；以患者治療12 w各項癥狀體征改善，且患者24 h尿蛋白定量下降30%及以上且低于50%，患者尿微量蛋白改善為有效；以患者治療12 w各項體征無改善，且患者24 h尿蛋白定量下降不足30%，及患者尿微量蛋白無改善為無效。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組細胞因子變化比較 兩組治療12 w血清hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組血清TGF-β1和MMP-2濃度比較 兩組治療12 w血清TGF-β1和MMP-2濃度較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組細胞因子變化比較

表2 兩組血清TGF-β1、MMP-2濃度及腎功能比較

2.3兩組腎功能變化比較 兩組早期DN患者治療12 w血清BUN和Cr濃度較治療前降低(P<0.05)；治療組早期DN患者治療12 w血清BUN和Cr濃度低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組β2-MG和24h尿蛋白定量變化比較 兩組治療12 w β2-MG和24 h尿蛋白定量較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療12 w總有效率比較 治療組治療12 w總有效率〔38例(92.68%)；其中顯效17例(41.46%)、好轉21例(51.22%)、無效3例(7.32%)〕高于對照組〔29例(70.73%)；其中顯效9例(21.95%)、好轉20例(48.78%)、無效12例(29.27%)〕，差異有統計學意義(χ2=6.609,P<0.05)。

表3 兩組β2-MG和24 h尿蛋白定量變化比較

3 討 論

DN是糖尿病較為嚴重的一種慢性微血管并發癥，已成為終末期腎衰竭的首要病因。目前，關于DN具體發病機制尚未十分明確，多數學者認為其發病可能與免疫、炎癥和遺傳等多種因素有關〔10，11〕。DN起病較為隱匿，早期表現主要為腎小球肥大、腎小球濾過率過高，而晚期可能造成腎小管間質纖維化，甚至可能導致腎小球硬化〔12，13〕。因此，采取及時有效的治療早期DN方法尤為重要。海昆腎喜膠囊作為一種中成藥，主要由褐藻多糖硫酸酯組成，其功效主要為化濁排毒?，F代藥理研究表明，海昆腎喜膠囊具有高效吸附作用，能夠通過吸附毒性物質促進其排除而發揮腎臟保護作用。纈沙坦作為血管緊張素受體拮抗劑，主要通過擴張腎出球小動脈、降壓等作用延緩DN的發展〔14～16〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清BUN和Cr濃度而改善患者腎功能；可降低β2-MG和24 h尿蛋白定量；可提高療效。細胞炎癥因子主要參與各種炎癥反應的細胞因子，且證實其可介導DN的發生發展〔17〕。hs-CRP主要是由急性時相蛋白生成，當機體出現感染時其濃度迅速上升。TNF-α作為一種多功能細胞因子，主要通過擾亂血管收縮神經及血管擴張神經的平衡，從而造成腎臟血流動力學異常，且其濃度隨著DN病情進展而上升〔18〕。IL-6主要通過促進β細胞和T細胞過度激活和增殖，從而加速細胞凋亡，進一步促進胰島B細胞破壞，使得病情加重，促進腎臟系膜增殖，而導致產生蛋白尿〔19〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度而減輕炎癥反應。腎間質纖維化主要是各種慢性腎臟疾病引起腎衰竭的共同通路和主要病理改變，表現主要正常腎臟固有細胞消失和腎單位結構毀損，以肌成纖維細胞和成纖維細胞生成大量細胞外基質，而其中細胞外基質的產生和堆積，從而造成腎小管間質纖維化、腎小球硬化，最終導致腎臟功能喪失〔20〕。TGF-β1和MMP-2是評價腎臟纖維化的重要指標〔21〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清TGF-β1和MMP-2濃度而改善腎臟纖維化。綜上，海昆腎喜膠囊聯合纈沙坦對老年早期DN患者療效明顯，可減輕患者細胞炎癥反應，降低TGF-β和MMP-2水平，且可改善患者腎功能，具有重要臨床研究價值。